Вы не авторизовались

Главная
Научно-популярная литература
Кэт Арни
Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни
Читать онлайн бесплатно

Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни бесплатное чтение

Кэт Арни
Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Переводчик Мария Смирнова

Научный редактор Игорь Самойленко, канд. мед. наук

Редактор Андрей Захаров

Издатель П. Подкосов

Руководитель проекта А. Тарасова

Ассистент редакции М. Короченская

Арт-директор Ю. Буга

Корректоры Е. Барановская

Компьютерная верстка А. Ларионов

This edition is published by arrangement with Aitken Alexander Associates Ltd. and The Van Lear Agency

Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

* * *

Посвящается

жизни, любви и утрате

Издание подготовлено в партнерстве с Фондом некоммерческих инициатив «Траектория» (при финансовой поддержке Н.В. Каторжнова).

Фонд поддержки научных, образовательных и культурных инициатив «Траектория» (www.traektoriafdn.ru) создан в 2015 году. Программы фонда направлены на стимулирование интереса к науке и научным исследованиям, реализацию образовательных программ, повышение интеллектуального уровня и творческого потенциала молодежи, повышение конкурентоспособности отечественных науки и образования, популяризацию науки и культуры, продвижение идей сохранения культурного наследия. Фонд организует образовательные и научно-популярные мероприятия по всей России, способствует созданию успешных практик взаимодействия внутри образовательного и научного сообщества.

В рамках издательского проекта Фонд «Траектория» поддерживает издание лучших образцов российской и зарубежной научно-популярной литературы.

За кругом круг – вращение все шире,

Хозяина уже не слышит сокол;

Распалось все; держать не может центр;

Анархия распространилась в мире.

У. Б. Йейтс

Введение

«Рак начинается в тот момент, когда мутации, накопившиеся в клетке, запускают процесс ее бесконтрольного деления».

Не знаю, сколько раз я воспроизводила эту фразу в разных вариантах в течение своей карьеры публициста, пишущего о науке, включая двенадцать лет, проведенных мною в отделе по связям с общественностью в ведущей благотворительной организации, финансирующей изучение рака. За все это время я ни разу не задумалась о том, что эта фраза значит. Или о том, нет ли в ней ошибки.

Рак – заболевание, которое затрагивает каждого из нас. Даже если вам повезло и ни вы сами, ни ваши близкие не столкнулись с ним вплотную, рак остается глобальным недугом, от которого ежегодно умирают миллионы людей по всему миру. Ученые и врачи на протяжении тысячелетий пытались раскрыть причины возникновения этой болезни, ее последствия и способы лечения, но добиться сколько-нибудь заметного прогресса им удалось лишь во второй половине XX века. Сегодня около половины жителей Великобритании, у которых диагностирован рак, могут рассчитывать на то, что им, вопреки болезни, удастся прожить еще десять лет, а то и больше, и количество таких людей, скорее всего, в будущем только увеличится. Для оптимиста это стакан, который наполовину полон.

Мы уже знаем, как лечить рак. Вернее, нам известно, как лечить некоторые виды рака. Наилучший способ – обнаружить его как можно раньше и удалить с помощью высокоточного хирургического вмешательства до того, как он начнет распространять метастазы по всему организму. Эффективными могут оказаться лучевые методы; гормональная терапия тоже порой показывает высокую действенность, тормозя развитие рака молочной железы и предстательной железы, – если, конечно, провести ее вовремя. Многие виды рака крови удивительно хорошо поддаются химиотерапии, особенно у детей, а с помощью лекарств можно полностью вылечить рак яичек даже на поздней стадии. Новое поколение иммунных препаратов показало обнадеживающие результаты, хотя они помогают лишь одному из пяти пациентов, их принимающих. Тем не менее для большинства тех, кому не повезло и у кого болезнь уже пошла своим неумолимым ходом, вопрос меняется с «выздоровею ли я?» на «сколько мне осталось?». Иными словами, таких людей интересует не «если», а «когда».

С того момента, когда президент США Ричард Никсон бесславно провозгласил в 1971 году «войну с раком», наше положение практически не изменилось. Пытаясь отвлечь общественное внимание от войны во Вьетнаме и надеясь использовать энтузиазм, порожденный недавней высадкой астронавтов на Луну, Никсон санкционировал в течение десятилетия выделение миллионных ассигнований, обеспечивающих поиск лекарства от рака. Увы, как и в случае с Вьетнамом, он сильно недооценил своего врага. В 1986 году специалист по статистике Джон Байлар провел подсчеты, показавшие, что, несмотря на незначительные спорадические успехи, подавляющее большинство видов рака на поздней стадии по-прежнему не лечится. По словам этого ученого, официальную «войну с раком» следует воспринимать как «почти безусловный провал».

Несмотря на то что в борьбе с определенными видами рака – в первую очередь с меланомой – был достигнут несомненный прогресс, современная статистика фиксирует прежние закономерности. Бесспорно, все больше людей получают диагноз на ранней стадии, когда шансы на удачное лечение значительны, и это повышает общие показатели. Тем не менее выживаемость при метастатическом раке на поздних стадиях по-прежнему измеряется в основном месяцами или годами, а не десятилетиями.

Огромной проблемой остается то, что высокоточная хирургия и лучевая терапия практически бесполезны против стремительного течения болезни, а химиотерапия – слишком грубое оружие, принцип действия которого основан на более быстром уничтожении раковых клеток по сравнению с клетками здоровыми. Даже когда она срабатывает, опухоли почти неизбежно возвращаются – через недели, месяцы или годы, а каждый последующий курс лечения оказывает все более тяжкое воздействие на здоровье, причем с уменьшающейся отдачей. Оказывается, ту половину стакана, которая остается пустой, заполнить очень и очень трудно.

В начале XX века ученые, работавшие в только что основанном Имперском онкологическом исследовательском фонде, занимались лабораторным выращиванием мышиных раковых клеток, надеясь разгадать секрет их невероятной способности к самовоспроизводству. Специалисты были поражены неисчерпаемым, как казалось, регенеративным потенциалом изучаемых клеток. Руководитель программы Эрнест Бэшфорд, представляя в 1905 году ежегодный научный отчет благотворительной организации, финансировавшей эти работы, отмечал: «В условиях культивирования мышиная опухоль произвела количество ткани, достаточное для образования огромной мыши размером с сенбернара».

Сегодня мы обладаем более полной картиной того, что происходит, когда клетки сбрасывают молекулярные оковы. В цивилизованном многоклеточном сообществе вдруг появляются клетки-«мошенницы», которые бесконтрольно растут и делятся, словно издеваясь над нормальной жизнью. Одна клетка становится двумя, две превращаются в четыре, из четырех получаются восемь: со временем образуется многомиллионное скопище. Но они не останавливаются на этом. «Мятежницы» вторгаются в окружающие их здоровые ткани и повреждают их, одновременно заставляя иммунную систему – полицейские силы организма – смотреть в другую сторону. Они незаметно проникают в кровеносную систему, путешествуя по артериям и венам, оставляя за собой отколовшиеся группы и спящие клетки. При этом каждая из них действует, подчиняясь «еретическим» версиям наших собственных генов – того генетического руководства, которое сообщает клеткам, когда им делиться, чем становиться и когда умереть.

Согласно давнему убеждению, секрет избавления от рака в том, чтобы понять принципы работы дефектных генов и поврежденных молекул в опухолевых клетках. Это задача, которой небольшая армия ученых посвятила уже почти столетие и которая обошлась в миллиарды и миллиарды долларов. Исследователи добыли, расшифровали и проанализировали ДНК клеток, извлеченных из опухолевых и здоровых тканей тысяч онкологических больных по всему миру. Это бесчисленные фрагменты книги рецептов самой жизни вместе со встречающимися в ней «опечатками», которые, как считается, и обусловливают распространение рака. Тем не менее, вместо того чтобы внести ясность, собранные данные лишь убедительнее свидетельствуют о генетическом хаосе, царящем в опухолях.

В результате предпринятой работы мы научились видеть шрамы, оставленные в геноме табачным дымом или ультрафиолетовым излучением. У нас появилось подтверждение того, что биологические защитные механизмы, призванные оберегать наши клетки, способны давать сбои или даже напрямую вредить организму. Нами зафиксировано также наличие странных отметин неизвестного происхождения, которые в какой-то момент способны вдруг активироваться под воздействием поступающих извне вредных химических веществ или внутренних молекулярных процессов. Анализ ДНК выявил остатки разнообразных генетических повреждений, начиная с незначительных отклонений и заканчивая эпическими катастрофами, когда целые хромосомы разрушаются, а затем вновь восстанавливаются. Наконец, еще больше озадачивает осознание того факта, что ко времени достижения людьми среднего возраста даже в совершенно здоровых тканях обнаруживается множество мутировавших клеток, причем многие из них несут в себе то, что обычно классифицируется как раковые мутации.

Самое тревожное, однако, состоит в другом. Все эти исследования показали, что изменениям в геноме, превращающим отдельную клетку в злокачественную опухоль, чужда предсказуемость или стабильность. Иными словами, общего «гена рака» просто нет в природе; точно так же не существует и универсального «лекарства от рака». Генетический состав опухолей разнится от человека к человеку, и даже в миниатюрном ландшафте конкретной опухоли встречаются вариации повреждений генома. Каждый вид рака – генетическая мозаика, состоящая из клеточных групп, которые способны нести в себе геномные изменения и становиться из-за этого невосприимчивыми к лечению. И как только рак достигает определенного масштаба и разнообразия, рецидивы болезни делаются неизбежными.

Ученые начали рассматривать развитие рака в качестве миниатюрной модели эволюции, где клетки, накапливая новые мутации, по мере своего роста и распространения подвергаются естественному отбору – как и в великом древе жизни Дарвина. Именно здесь нам открывается другая безрадостная правда о биологии рака: по мере его развития в наших собственных телах с неизбежностью разворачиваются те же самые процессы, которые обусловили эволюцию жизни на этой планете.

Хуже того, факторами селективного давления оказываются и некоторые нацеленные на спасение жизни терапевтические подходы, которые, ликвидируя восприимчивые к лекарствам раковые клетки, позволяют иным раковым клеткам, лишенным такой восприимчивости, процветать. К сожалению, то, что не убивает рак, лишь делает его сильнее и, когда болезнь возвращается, ее уже не остановить. Неудивительно, что современные способы лечения бессильны против столь искушенного чудища.

Нам безотлагательно требуется новое, базирующееся на эволюционной реальности понимание того, как возникает рак и как ему можно противостоять. Нам необходимо лучше изучить виды враждебных клеток, развивающихся в опухоли, а также условия, в которых они живут, рассматривая их в качестве меняющихся со временем популяций, а не фиксированных совокупностей элементов, которые легко описываются простым перечислением мутаций. Рассуждая об организмах, которые в доисторических морях кембрия приобретали абсолютно новые свойства за относительно короткий период времени, немецкий биолог Рихард Гольдшмидт назвал их «монстрами, подающими надежды». Размышляя в аналогичном ключе, раковые клетки, которые бурно и быстро эволюционируют на протяжении жизни пациента, можно назвать «монстрами, преисполненными эгоизма». Подобно голоду или хищникам, оказывающим влияние на формирование видов, раковые клетки также задействованы в процедурах отбора, играя решающую роль в эволюционной драме экосистемы, каковой является наше тело.

В дивном новом мире, где каждый вид рака генетически уникален и способен преодолевать осложняющие его существование трудности, старые модели разработки лекарственных препаратов и проведения клинических испытаний уже не работают. Сегодня они превратились в безнадежно забюрократизированный бизнес, использующий все более сложные инструменты, но дающий все меньше отдачи. Но нам необходимо стать гораздо умнее, чтобы победить столь коварного врага. И мы наконец начинаем расшифровывать секретные правила, управляющие эволюцией рака, а также разбираться в экологии тех ландшафтов, в которых живут мятежные клетки. В итоге крепнет надежда на то, что мы сумеем использовать накопленные знания, чтобы предугадать и расстроить их планы, умело манипулируя самими эволюционными процессами, которые направляют бурный рост опухоли.

В январе 2019 года, когда я работала над первым вариантом этой книги, в ленте моего аккаунта в Twitter появилась громкая новость о том, что израильская биотехнологическая фирма якобы разработала лекарство от всех видов рака, которое станет доступным в течение года. Но, несмотря на легковерные ретвиты и многочисленные комментарии в СМИ, новая терапия, как выяснилось, тестировалась лишь на мышах, а ее эффективность не подтверждалась никакими клиническими испытаниями. Это позволяет предположить, что сенсационное заявление было призвано облагодетельствовать не столько онкологических больных, сколько акционеров компании. Как и следовало ожидать, год спустя «чудесное лекарство» все еще находилось в разработке, не вылечив ни одного пациента.

Возмущает то, что статьи, разоблачающие такого рода «чудотворные» препараты, удостаиваются обычно гораздо меньшего внимания, чем сама подобная чепуха. Проблема эта, разумеется, не нова. В 1904 году сэр Дарси Пауэр, хирург из госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне, опубликовал гневную статью в British Medical Journal, в которой обрушился на шарлатанское средство от рака, рекламируемое немецким доктором Отто Шмидтом. При этом он отмечал, что бесполезное лечение, предлагаемое Шмидтом, «получило большее распространение, чем хотелось бы, поскольку о нем пространно написала Daily Mail».

Нам хочется верить, что существует Лекарство от рака; это понятие, которое подразумевает полное уничтожение болезни, прочно утвердилось в нашем культурном сознании. Мы хотим верить, что время, деньги, труды, боль и потерянные жизни шаг за шагом приближают нас к открытию такого лекарства. Нас легко соблазнить разговорами о ноотропных препаратах, волшебных пилюлях и прочих чудесах. Поэтому переход к новой, эволюционно-экологической модели осмысления рака потребует изменения в самом образе мышления, причем не только ученых и медиков, но также пациентов и публики, ибо долгожданное решение может оказаться совсем не таким, как ожидалось.

Эта история не о раке. Это рассказ о жизни. Я хочу показать, что рак – не какая-то современная болезнь человечества, а нечто такое, что встроено в фундаментальные процессы биологии. Мы увидим, что бунт раковых клеток уходит корнями в сами первоисточники многоклеточной жизни, туда, где зарождались упорядоченные клеточные структуры, из которых, в свою очередь, вышли клетки– «мошенницы». Оглянувшись назад, на столетнее изучение онкологических заболеваний, мы увидим, как ученые постепенно раскрывали генетические секреты рака, обретая знание, которое было одновременно и революционным, и дезориентирующим. Мы узнаем, каким образом те же силы эволюции, которые формируют впечатляющее разнообразие жизни на Земле, проявляют себя и на уровне мятежных клеток. Кроме того, мы поймем важную вещь: если мы хотим победить рак, то придется научиться взаимодействовать с этими «мятежницами», а не выступать против них. И хотя отрицать собственную биологию невозможно – никто не способен жить вечно, мы с нетерпением будем ждать будущего, в котором любой человек, узнав, что у него рак, следом услышит: «Не волнуйтесь, мы знаем, что делать».

1
Начнем с самого начала

Все начинается с единицы.

Несмотря на то что приблизительно 3,8 млрд лет назад в первичном бульоне плавало много других похожих объектов, клетке LUCA^[1] повезло больше остальных. Возникшая в жаркой, темной и душной среде вокруг древних глубоководных гидротермальных источников, LUCA была простой клеткой, подобной бактерии, которая каким-то образом сумела накопить компоненты, необходимые для независимого существования: весь набор молекулярных механизмов и генетических инструкций, позволяющих производить энергию, поддерживать метаболизм и, самое главное, воспроизводиться.

Одна клетка стала двумя. Две – четырьмя. Из четырех получилось восемь – и так далее, и так далее, и так далее. И вот теперь, миллиарды лет спустя, есть мы. Каждая клетка нашего организма, каждая клетка дерева за окном, каждая клетка щегла, который щебечет на его ветке, каждая клетка колонии бактерий, притаившихся в вашем унитазе, через непрерывную цепочку клеточных делений ведет свое происхождение от LUCA. Этот процесс клеточного воспроизводства является основным двигателем, обеспечивающим изобилие жизни на Земле. Именно он превращает желудь в дуб, комок дрожжевого теста – в воздушную буханку хлеба, оплодотворенную яйцеклетку – в младенца, а раковую клетку – в смертоносную опухоль.

Древнее и современное

Узнав о том, что у него рак, человек чаще всего спрашивает: «Почему я?» Но мой первый вопрос будет иным: «Почему мы?»

Постоянно сталкиваясь с заголовками, которые кричат о неуклонном росте заболеваемости раком, легко впасть в заблуждение, предполагающее, будто рак – недавно появившееся заболевание, вызванное нашим нездоровым образом жизни. Однако с учетом того факта, что рак поражает представителей практически всех видов многоклеточных организмов, приходится признать, что это просто не соответствует действительности.

В октябре 2010 года, когда я работала в отделе по связям с общественностью благотворительной организации Cancer Research UK, Манчестерский университет выпустил пресс-релиз, посвященный научному обзору из журнала Nature Reviews Cancer, который был написан двумя учеными, Розали Дэвид и Майклом Циммерманом. Эти специалисты пришли к выводу, что, поскольку рак редко встречается в клетках египетских мумий и других древних останков, его следует считать полноценным продуктом современности, в появлении которого нам надо винить лишь себя самих. Неудивительно, что эта история произвела фурор в средствах массовой информации. Она быстро разошлась в прессе и в интернете, что побудило меня написать пост для блога моей благотворительной организации, в котором утверждалось, что подобные заявления не только запутывают дело, но и глубоко ошибочны.

Во-первых, если какое-то явление встречается редко, то это не значит, что его не существует. У нас нет возможности выяснить, в какой степени частота обнаружения раковых тканей в археологических находках отражает состояние здоровья населения соответствующих регионов. Обзавестись точной статистикой заболеваемости раком среди давно исчезнувших человеческих популяций практически невозможно, особенно если учесть относительно небольшую долю останков, обнаруженных с древнейших времен, в сопоставлении с численностью жившего когда-то народонаселения. Более того, рак – недуг, который чаще поражает пожилых, причем заболеваемость резко возрастает после шестидесяти лет. Многим современным популяциям посчастливилось избежать напастей, которые рано сводили в могилу наших предков, таких как инфекционные заболевания, плохое питание, смерть при родах и в целом дурные условия существования. Однако по мере роста средней продолжительности жизни по всему миру возросли и шансы человека дожить до того возраста, когда рак становится проблемой.

В Древнем Египте богатые и сытые доживали до пятидесяти, а то и больше, но беднякам очень везло, если им удавалось перевалить хотя бы за тридцать. В Англии XV века мужчинам можно было надеяться дожить в среднем до пятидесяти, в то время как женщины доживали лишь до тридцати или около того: по всей видимости, это определялось высокой смертностью рожениц. Хотя нынешние археологи неплохо умеют определять возраст обнаруженных ими останков, оценивая состояние зубов и костей, а также находившихся в захоронениях артефактов, очень трудно построить стандартизированную по возрасту кривую заболеваемости раком для людей, которые покинули наш бренный мир тысячи лет назад.

Во-вторых, большинство археологических образцов не более чем скелеты. И хотя некоторые виды рака оставляют следы на костях, другие чаще всего поражают лишь внутренние органы. С моей точки зрения, тот факт, что у некоторых мумифицированных тел, чьи мягкие ткани сохранились, были обнаружены опухоли, никак не позволяет говорить о «крайней редкости» подобных случаев. Бесспорно, это заболевание было распространенным, а иначе врачи Древнего Египта, Рима и Греции не упоминали бы о нем. Например, греческий врач II века Гален писал: «Порой нам встречаются опухоли в груди… Эту болезнь мы нередко излечивали в начале, но, если опухоль разрасталась до внушительных размеров, обойтись без хирургического вмешательства было невозможно». Как будет сказано ниже, к настоящему моменту задокументировано более 275 разновидностей онкологических заболеваний, от которых страдали люди, жившие до наступления XX столетия, включая как крайне редкие детские опухоли, так и более распространенные виды рака. Причем это лишь те вариации, о которых мы знаем. Но сколько пациенток Галена, страдавших от рака молочной железы, навсегда потеряны для истории из-за того, что до нас не дошли ни физические, ни письменные свидетельства их существования?

Кстати, упоминавшийся выше обзор из Nature Reviews Cancer был гораздо более сдержанным, чем последующие отклики на него, публикуемые в прессе. Майкл Циммерман – уважаемый ученый, который тщательно изучает опухоли у мумий, и в статье подробно рассказывается об археологических и культурных свидетельствах, подтверждающих существование рака в древности. Можно бесконечно дискуссировать о том, входят ли они в категорию «редких случаев», но куда более спорным мне показался оригинальный пресс-релиз университета, в котором приводилось следующее высказывание Розали Дэвид: «В естественной среде ничто не может вызвать рак. Следовательно, это заболевание, спровоцированное действиями самих людей, от загрязнения ими окружающей среды до трансформации пищевого поведения и образа жизни в целом».

Извините, но это не так. Далекое прошлое человечества отнюдь не было утопией, где торжествовал здоровый образ жизни. Как будет показано в последующих главах, хотя современные привычки, бесспорно, увеличивают риск развития рака, естественная среда изобилует теми субстанциями, которые способны его вызывать, начиная с вирусных и инфекционных заболеваний и заканчивая пищевой плесенью и натуральными химикатами растительного происхождения (пусть даже «органическими»). Во многих частях планеты, особенно там, где есть вулканические породы, из-под земли просачивается радиоактивный газ радон – это происходит в силу естественных причин. Считается, что именно он ответственен за необычайно высокий уровень заболеваемости раком, выявленный при изучении останков поселян, живших на территории современных юго-западных штатов Америки около тысячи лет назад. Солнце каждый день щедро купает нас в провоцирующем рак ультрафиолетовом излучении. Канцерогенными соединениями насыщены сажа и дым, производимые открытым огнем, который используется людьми для приготовления пищи и обогрева на протяжении тысячелетий; особенно ядовитыми эти субстанции становятся в замкнутых пространствах, подобных пещерам или кухням. Что же касается детских онкологических заболеваний, то они в основном не связаны с факторами окружающей среды, возникая из-за радикального сбоя естественных процессов развития (см. гл. 5).

Чтобы лучше разобраться в том, как рак преследовал человечество на протяжении истории, я встретилась с Кейси Киркпатрик, одной из соучредительниц Палеоонкологической исследовательской организации (ПИО) (Paleo-oncology Research Organization) – небольшой, но целеустремленной группы женщин-ученых, изучающих бытование рака c древнейших времен. Они идут по стопам горстки новаторов, которые взялись за исследование древних заболеваний в рамках направления, названного палеопатологией, в частности египтолога Юджина Струаля и антрополога Джейн Байкстра, ставших медиками. К своей задаче группа подходит очень системно. Одним из первых проектов ПИО было создание исследовательской базы данных рака, обнаруженного в древних телах. (Эта база – Cancer Research in Ancient Bodies Database – известна под аббревиатурой CRAB, это своеобразная дань древней этимологии болезни, см. гл. 7.) В нее внесли всю информацию о разновидностях рака у людей, живших до XX века, какую удалось найти.

Эта работа все еще продолжается, и к моменту написания моей книги в базу было внесено уже 275 записей – значительно больше, чем в 2010 году, когда вышел обзор Циммермана и Дэвид. Количество по-прежнему может показаться не слишком большим, но не вызывает сомнения то, что вскоре будут обнаружены и другие древние виды рака, которые пока остаются незамеченными. В конце концов, крайне сложно ставить диагноз тому, кто умер более тысячи лет назад, особенно если все, с чем можно работать, – это несколько осколков костей.

Основными инструментами, обеспечивающими диагностику рака в древних останках, являются рентгенологические исследования и компьютерная томография. Собственно, первое рентгеновское изображение мумии было опубликовано английским египтологом Флиндерсом Петри в 1896 году, всего через четыре месяца после открытия рентгеновского излучения, хотя этого специалиста интересовали не опухоли, а скрывающиеся под погребальными пеленами драгоценности или амулеты. Первые мумии с признаками онкологических заболеваний были обнаружены в 1950-х годах, а появление трехмерной компьютерной томографии, произошедшее в 1970-х, позволило продвинуться еще дальше. Археологи теперь могли, «распеленывая» мумии, видеть, что находится внутри. Это позволило зарегистрировать еще больше случаев.

Но обнаружение странного уплотнения или аномальной структуры в древнем скелете или мумии не означает, что будет обнаружен именно рак: речь может идти о доброкачественной опухоли, кисте или каком-то другом заболевании. Например, это может быть признак флюороза, развившегося из-за высокого уровня фтора в окружающей среде, обычно фиксируемого около вулканов. Не исключено также и обнаружение псевдопатологий, при которых естественное разложение костей выглядит как заболевание. Тем не менее есть несколько простых подсказок, позволяющих отличить одно от другого.

Некоторые виды рака имеют выраженные отличительные черты – то, что Кейси Киркпатрик и ее коллеги назвали особой патогномоничностью. Другие виды, однако, не столь явно обособляют себя. Хотя компьютерная томография и рентгенография могут выявить присутствие рака, определить его точный тип удается далеко не всегда. Все, что доступно палеопатологу в подобных случаях, – это список возможных вариантов вместо окончательного ответа. Если, скажем, миелома – злокачественная опухоль, поражающая лимфоциты в костном мозге, – оставляет в костях такие же следы, как и опухоли, которые распространились по организму из других частей тела, то лейкоз и лимфома в древних останках практически неразличимы. Современного пациента при подозрении на рак подвергнут систематическому набору тестов и сканирований, призванных уточнить диагноз, но для определения вида рака в древних останках подобной стандартизированной процедуры просто не существует. Такова одна из тех проблем, которые команда ПИО хотела бы разрешить.

Другая проблема состоит в прояснении того, каким именно образом болезни проявляли себя в организме в далеком прошлом. В современных популяциях причины возникновения рака, его типология и охват весьма разнятся: сегодня, например, очень редко случается так, что человек, живущий в богатой стране, умирает от рака, не получив никакого лечения. Поэтому попытка сравнить египтян II тысячелетия до н. э., инуитов III века или перуанцев доколумбовой эпохи с нынешними жителями западных стран – довольно дерзкое начинание. Некоторые исследователи занимаются вместо этого реалистичными сопоставлениями древних данных с показателями нынешних малоразвитых культур, не обеспечивающих население качественным медицинским обслуживанием, хотя получить точные статистические данные в некоторых регионах планеты даже сейчас нелегко.

Сложности диагностики обусловили длительные дискуссии о том, являются ли странные шишки и прочие неровности, найденные на древних останках, подлинными случаями рака, или их образованию способствовали другие причины. Один из самых известных (и спорных) примеров – массивная выпуклость на челюсти «человека из Канамы», окаменелых останках, обнаруженных археологом Луисом Лики и его командой недалеко от кенийского берега озера Виктория в 1932 году. Точный возраст окаменелости и ее место в генеалогическом древе наших предков по-прежнему обсуждаются, хотя чаще всего считают, что ей по крайней мере 700 тысяч лет. По-разному трактуется и природа образования, выступающего на этой челюсти. Если, как утверждают некоторые, мы имеем дело с костной опухолью или лимфомой Беркитта, то эта шишка оказывается одним из старейших известных случаев рака у человека. Другие, однако, полагают, что речь может идти о разрастании кости после плохого заживления челюстного перелома.

Другими горячо обсуждаемыми примерами остаются выраженная опухоль позвоночника в окаменелом скелете молодой женщины из числа австралопитеков – наших древних предков-приматов из Восточной Африки, которые жили почти 2 млн лет назад, а также странный нарост на кости, принадлежавшей 120-тысячелетнему неандертальцу из современной Крапины в Хорватии. Второй из этих случаев является, скорее всего, следствием доброкачественного процесса, называемого фиброзной дисплазией, при котором нормальная кость постепенно замещается слабой фиброзной тканью.

Более точный диагноз удается поставить на основании кости пальца стопы, найденной в южноафриканской пещере Сварткранс – «колыбели человечества», где, как предполагается, впервые появился наш вид. Хотя точная идентификация живого существа по костным элементам, которым более полутора миллионов лет, невозможна, весьма вероятно то, что они принадлежали особи, близкой к человеку. Более того, похоже, что эта особь страдала от агрессивного типа рака кости, известного как остеосаркома, который, как правило, поражает подростков и никак не связан с условиями окружающей среды или образом жизни. На сегодняшний день это наиболее старый из идентифицированных видов рака, которыми страдали предки человека. В будущем, однако, ситуация может измениться, поскольку исследователи находят все больше древних костей, совершенствуя методы их диагностики.

Существует множество других образчиков древних разновидностей опухолей, разбросанных по всему миру. Так, доброкачественная опухоль была обнаружена в челюстной кости 250-тысячелетнего взрослого представителя Homo naledi – недавно идентифицированной группы вымерших предков человека, многочисленные кости которых обнаружены в системе пещер Восходящая звезда в ЮАР в 2015 году. В другом случае археологи нашли черепную кость предка неандертальцев, Homo heidelbergensis, который скончался, предположительно из-за опухоли мозга, около 350 тысяч лет назад в регионе Европы, сегодня называющемся Германией. Наконец, нам известно о крепко сложенной и обладавшей мощной нижней челюстью женщине чуть старше двадцати, которая 18 тысяч лет назад была захоронена в индонезийской пещере Лианг Лемдубу, где и нашли ее останки. Ее кости испещрены дырочками, которые похожи на полости, оставляемые метастатическим раком. К сожалению, к древним окаменелым скелетам не прилагаются аккуратно заполненные медицинские карты, и поэтому мы, возможно, никогда не узнаем всей правды о недугах этих давно ушедших душ.

Прогресс молекулярной биологии предлагает возможные пути решения этой проблемы. Поскольку методы исследования ДНК стали более точными и дешевыми, ученые теперь способны анализировать даже небольшие фрагменты генетического материала, собранного с исторических останков. Этот подход хорошо проявил себя при изучении мумифицированного тела Ферранте I Арагонского, одного из правителей итальянского Возрождения, в тазовых костях которого была обнаружена отлично сохранившаяся опухоль. Вид раковых клеток под микроскопом указывал на то, что они могли зародиться либо в кишечнике короля, либо в его предстательной железе. Последующее генетическое тестирование обнаружило, что в опухоли имеется дефектный ген, известный под аббревиатурой KRAS, который часто встречается в опухолях кишечника, но практически отсутствует в случаях рака предстательной железы. Это позволило поставить Ферранте окончательный диагноз всего через 500 лет после его смерти.

Тем не менее генетические методы следует признать недостаточно эффективными, поскольку они основываются на извлечении образца ДНК из опухоли либо в сохранившемся органе, либо в пораженной ею кости. Сейчас, когда нам известно о том, что даже нормальные клетки могут, судя по всему, содержать раковые мутации (см. гл. 4), такой подход приносит мало пользы. Альтернативный вариант предлагает протеомика – метод, основанный на поиске дефектных белковых молекул, которые могут служить более надежными индикаторами рака. Но идентификация белков – технически более сложная и дорогостоящая процедура, чем обычное секвенирование ДНК. По этой причине протеомный анализ пока резервируется лишь для самых необычных образцов из палеопатологических коллекций. Впрочем, стоимость его проведения все время снижается, поэтому в будущем, вероятно, его начнут применять более широко.

Несмотря на все бóльшую доступность точного инструментария, сдерживающим фактором всегда останется ограниченность запасов человеческих останков, которые можно было бы исследовать с помощью новых средств. Не обращаясь к волшебству, невозможно извлечь из-под земли статистически сбалансированную подборку скелетов, поэтому работать приходится с тем, что есть под руками. Ученым хорошо известно явление, которое называют «остеологическим парадоксом»; оно было впервые описано в 1992 году антропологом Джеймсом Вудом и его коллегами, заявившими, что никакие археологические находки не способны с полной адекватностью отразить распространение патологий в той или иной популяции. Отчасти это происходит из-за того, что некоторые люди слишком быстро умирают от болезней, которые не оставляют следов в их останках, а отчасти потому, что состояние здоровья почившего индивида можно оценить лишь на момент его смерти. Например, скелет 15-летней девочки, которая умерла 2000 лет назад, ничего не скажет вам о состоянии здоровья ее друзей, которые дожили до более зрелого возраста. При этом, однако, нам достоверно известно, что по всему миру и во многих культурах, охватывающих тысячелетия, были выявлены многочисленные виды рака, среди которых есть и те, которые по современным стандартам считаются редкими.

Имеются и другие, менее выраженные факторы, которые влияют на вероятность того, удается ли исследователям обнаруживать в археологических материалах конкретные типы людей и болезней или хотя бы информацию о них. Если, скажем, у кого-то был скоротечный рак, то такой человек мог внезапно умереть еще до получения диагноза или до того, как рак оставит след на его костях. Даже если позже проводилось вскрытие, члены семьи покойного не всегда соглашались указывать причину смерти в документах, поскольку во многих культурах рак ассоциируется со стигмой греховности или заразности. Наконец, особенности культурных традиций, сопровождающих кончину и похороны, также способны влиять на состояние останков, которые археологи, возможно, обнаружат спустя многие годы. Например, одни общества хоронили младенцев в стенах или в полу жилищ, другие разделяли могилы мужчин и женщин, а третьи погребали людей с заболеваниями типа чумы или проказы в специально отведенных местах.

Наконец, есть еще и проблема количества. Три скелета, отмеченные следами рака и обнаруженные в определенном районе, могут составлять лишь 3 % от общего населения деревни из 100 человек, 0,3 % от населения города численностью в 1000 человек или 10 % от группы из 30 человек. Возможно, рак действительно редко встречался в исторических и доисторических популяциях. Или же, наоборот, он мог быть гораздо более распространенным, чем нам кажется, поскольку ученые никогда и не занимались его поисками систематически. Размышления о новых подсказках, предоставляемых методами ДНК-анализа или белкового анализа, а также о более методичном привлечении рентгенографии или компьютерной томографии способны будоражить современного исследователя, который пытается разыскать признаки рака в древних останках. Однако не стоит забывать: чем активнее мы будем искать древние следы рака, тем больше материала нам придется обобщать.

Несмотря на то что некоторые из наиболее ярких древних случаев рака зафиксированы у мумий, на костях которых сохранилось больше плоти, чем на обычных скелетах, мы по-прежнему мало знаем о том, каким образом мумификация влияла на сохранение опухоли. Просто взять скальпель и провести вскрытие мумии нельзя, поэтому исследователи, желающие заглянуть внутрь, обращаются к компьютерной томографии. Однако, по словам Кейси Киркпатрик, нам неизвестно, насколько хорошо мумифицированные опухоли видны при сканировании, и поэтому мы можем что-то упускать, даже не догадываясь об этом. Для того чтобы внести ясность в этот вопрос, Кейси и ее коллега Дженнифер Уиллоби решили провести необычный эксперимент.

Сначала они объединились с группой ученых из близлежащей больницы, которые могли постоянно обеспечивать их мышами, страдающими от различных видов рака. Затем они мумифицировали этих маленьких животных всеми возможными способами: так, некоторые особи были сброшены в местное болото, чтобы имитировать мумии, найденные в торфяных трясинах; другие замораживались в куске льда или закапывались в горячий песок; наконец, нескольких мышей подвергли полноценному ритуалу погребения по древнеегипетским правилам, аккуратно удалив, прежде чем забинтовать тельце, крошечные внутренние органы и поместив на их место соду и натуральные смолы^[2]. Завершив мумификацию, исследовательницы начали пропускать мышей через компьютерный томограф, выясняя, насколько хорошо их опухоли сохранились в процессе. Обнадеживающим открытием стало то, что признаки рака были четко видны у всех мумифицированных животных; исходя из этого, можно предположить, что компьютерная томография почти всегда фиксирует крупные опухоли, когда дело доходит до изучения мумий человека. «Рак не является современным заболеванием, – подчеркивает Киркпатрик, – им болели на протяжении всей истории. В окружающей среде есть канцерогены; кроме того, имеются генетические факторы и инфекции, которых почти невозможно избежать. Я убеждена, что об этом следует информировать публику, поскольку люди страдают, подчас считая именно себя виновными в том, что их настиг рак».

Все твари, большие и малые

Рак не является исключительно человеческим заболеванием – я твердо усвоила это с тех пор, как наша первая собака и всеобщая любимица, вельш-спрингер-спаниель по кличке Шиба, умерла от лейкоза. Однако, несмотря на встречающееся порой утверждение, согласно которому искусственно созданные условия жизни провоцируют появление опухолей не только у домашних животных, но и у самих людей, – а это, понятно, делает рак «современным заболеванием» – трактовка онкологических недугов в качестве неизбежного следствия многоклеточности подсказывает, что с ними могут столкнуться представители любого животного вида. И это действительно так, несмотря на некоторые примечательные исключения.

В 2014 году хорватский генетик Томислав Домазет-Лошо и его коллеги из Кильского университета в Германии опубликовали ошеломившую многих статью, в которой описывались опухоли, встречающиеся у двух разных видов крошечного пресноводного существа, называемого Hydra, – самого простого из всех организмов, у которого на данный момент зафиксировано развитие рака. Представляя собой не более чем трубку со щупальцами, каждая гидра состоит из двух клеточных слоев, которые поддерживаются тремя отдельными группами стволовых клеток. В то время как две из них отвечают за образование слоев самой трубки, третья группа, состоящая из интерстициальных стволовых клеток, многофункциональна: она способна производить различные части тела гидры, а также ее половые клетки, которые в конечном счете становятся яйцеклетками и сперматозоидами. Именно из этих стволовых клеток, каким-то образом сбившихся с пути в процессе превращения в яйцеклетки, и растет опухоль. Трудно сказать, способна ли гидра ощущать недомогание, но наличие рака, вне всякого сомнения, оказывает на нее влияние, заметно снижая темпы роста и фертильность. Важно подчеркнуть, что Домазет-Лошо и его команда никоим образом не вмешивались в жизнь этих существ, например вызывая изменения их генома или добавляя в воду химические вещества, – опухоли возникали абсолютно спонтанно. Это открытие поднимает интересный вопрос: если рак может развиться в столь примитивном создании, как Hydra, то какова ситуация с другими животными?

Среди тех, кто пытается разобраться в этом, – Эми Бодди, доцент кафедры антропологии Калифорнийского университета в Санта-Барбаре. Руководимая ею команда собрала впечатляющий массив данных о возникновении опухолей у большого числа видов, реализуя подход, называемый сравнительной онкологией.

«Одна из самых сложных задач – решить, как именно будет определяться наличие рака, особенно в свете того, что в поле нашего внимания попадают абсолютно непохожие друг на друга организмы. Так, можно с уверенностью говорить о том, что рак у собаки или мыши будет похож на человеческую опухоль; но как насчет необычных клеток внутри мидии или своеобразного нароста на грибе? Начав рассуждать о понятии рака применительно к другим организмам, быстро понимаешь, насколько мало мы знаем об этом заболевании, – говорит Бодди. – Когда мы написали свой первый обзор о раке, охватывающий все древо жизни, разразился горячий спор по поводу того, что именно мы должны классифицировать как рак, поскольку его медицинское определение слишком уж ориентировано на человека».

Наличие инвазивного рака у людей определяется тем, преодолели ли опухолевые клетки базальную мембрану – тонкий защитный слой молекулярной пленки, оборачивающий наши ткани и органы. У многих организмов такого барьерного слоя нет, но и они тем не менее могут подвергаться воздействию клеток-«изгоев», принявшихся бесконтрольно размножаться. На растениях, скажем, образуются крупные наросты – галлы, которые обычно являются следствиями бактериальной, вирусной, грибковой инфекции или жизнедеятельности пчел. В природе встречаются и другие странные явления, подобные, например, фасциированным кактусам, о которых мы поговорим в следующей главе.

Наросты, подобные опухоли, можно встретить у красных водорослей, и даже грибковые культуры от них не свободны: неинвазивные новообразования фиксируются у грибов, а обычная плесень может разрастаться чрезвычайно интенсивно. Хотя подобные наросты и шишки являются симптомами излишне активного воспроизведения клеток, видеть в них рак не совсем правильно, поскольку жесткие клеточные стенки и прочные внутренние структуры грибов и растений блокируют распространение больных клеток по организму.

Если говорить о животных, то рак обнаруживается практически везде, куда ни обратишь взор. Недавно опубликованный список животных с подтвержденными случаями рака занимает более двадцати страниц, а перечень морских существ, у которых были обнаружены опухоли, выглядит как меню самого изощренного суши-бара: здесь упомянуты сердцевидка, двустворчатые моллюски, крабы, сом, пещерные рыбы, треска, кораллы и венусы, рыба-ласточка, рыба-ангел, хромис, золотая рыбка, корюшка, лосось, морской карась, морской конек и так далее, и так далее, и так далее.

Опухоли развиваются у лягушек, жаб и других земноводных; их отмечали у целого ряда рептилий, таких как змеи, морские и сухопутные черепахи, ящерицы. Рак встречается у многих видов птиц: от длиннохвостых попугаев до пингвинов, от какаду до казуаров и от чернобрюхих свистящих уток до обычных или садовых волнистых попугаев. Нельзя не упомянуть о любопытном случае трехногой малиновки с раковой опухолью в животике, которая в 1919 году попала к Х. К. Коулу из Чикаго. Всевозможным видам рака подвержены и наши сородичи-млекопитающие от земляных волков до зебр, в этом ряду киты, кенгуру, павианы, барсуки, бонго и вообще почти все, кто в промежутках между ними.

Подобно тому как опухоли регулярно обнаруживаются в древних человеческих останках, свидетельства, подтверждающие наличие рака, встречаются на всем протяжении палеонтологической летописи. В 2003 году группа под руководством Брюса Ротшильда из Северо-Восточного медицинского университета Огайо тщательно изучила экспонаты музеев Северной Америки с помощью портативного рентгеновского аппарата, сделав снимки более 10 тысяч костей динозавров. Несмотря на то что они нашли опухоли лишь у одного семейства динозавров – травоядных гадрозавров, живших около 70 млн лет назад, поражала сама выявленная пропорция: на 97 изученных особей приходились 29 опухолей. Опухоль нашли даже в ножной кости окаменелой проточерепахи, которая плавала по триасовым морям, омывавшим территорию современной Германии около 240 млн лет назад. Наконец, подтверждение рака было обнаружено и у других видов динозавров, включая гигантского титанозавра, хотя некоторые подобные случаи можно оспорить^[3].

Исследования рака в самых разнообразных сферах жизни бросили вызов неизменно популярному, но неверному мнению, согласно которому акулы этой болезнью не страдают. Эта странная идея возникла в 1970-х годах, когда Джуда Фолкман и Генри Брем из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, заметили, что хрящ – защитный слой на концах костей – не дает новым кровеносным сосудам прорастать в опухоль. Скелет акул полностью состоит из хряща, а не из костей, и поэтому люди начали задаваться вопросом, не являются ли эти создания более устойчивыми к раку, чем другие животные.

Лабораторные эксперименты показали, что хрящи акул успешно препятствуют разрастанию кровеносных сосудов в опухоли; попытки же вызвать рак химическим путем у этих рыб не увенчались успехом. Тот факт, что никто не обнаружил рака ни у одного вида акул, обитающих в дикой природе, только подтверждал эту теорию. Отталкиваясь от подобной фактуры, легко было сделать вывод о том, что акульи хрящи способны предотвращать развитие рака или даже исцелять от него. Выход в 1992 году бестселлера Уильяма Лейна «Акулы раком не болеют» (Sharks Don't Get Cancer) подстегнул зарождение индустрии, в которой вращались огромные деньги. Акул вылавливали или выращивали, а потом забивали миллионами, чтобы изготовить таблетки из хрящей для отчаявшихся раковых больных, – и все это вопреки тому, что результаты по крайней мере трех клинических испытаний доказали неэффективность такого лечения.

Что еще более важно, сама исходная предпосылка оказалась ложной: опухоли все-таки были обнаружены у нескольких видов акул, в том числе в мощных челюстях белой акулы, выловленной у берегов Австралии в 2013 году. Как отметил морской биолог Дэвид Шиффман в статье, посвященной этому событию, «акулы определенно заболевают раком, хотя, даже если предположить, будто они с ним незнакомы, употребление в пищу акульих продуктов от рака не избавит – точно так же как поедание Майкла Джордана не сделало бы меня хорошим баскетболистом».

Хотя хрящи акул и не годятся для предотвращения или лечения болезней, сравнительный анализ случаев рака у разнообразных видов может снабдить полезной информацией о процессах, идущих в наших собственных организмах. Причем он приобретает особую значимость, когда мы, отложив вопрос о том, у всех ли видов животных удалось найти хотя бы один случай раковой опухоли – ведь понятно, что это вполне ожидаемо, если развитие рака в многоклеточных организмах есть неизбежный процесс, задумаемся над тем, с какой частотой появляются такие опухоли.

Это может показаться удивительным, но мы уверены не только в том, что рак нельзя относить к исключительно человеческим заболеваниям, но и в том, что чаще всего он встречается отнюдь не у нашего вида. Мнение, согласно которому люди чаще других многоклеточных страдают от рака, основано на далеко не полной информации. Подобно тому как невозможно получить представление о частоте раковых заболеваний в древних популяциях, не прибегая к систематизированному сбору данных, о заболеваемости раком у разных видов тоже нельзя судить, не опираясь на методологическую основу, – а вот этим пока никто и не занимался.

Одно дело составить огромный список всех видов, у которых был обнаружен тот или иной тип рака, но совсем другое дело – разобраться, насколько распространенным является каждый из них. Желая прояснить этот вопрос, Эми Бодди и ее коллеги из Санта-Барбары стали настоящими эпидемиологами животных: они просеивали данные, полученные из зоопарков, а также пытались собрать максимум информации о диких популяциях. «В зоопарках звери живут гораздо дольше, чем на воле, и поэтому по некоторым категориям наши выборки весьма скудны, – предупреждает она. – Однако предварительные данные показывают, что у небольших млекопитающих по сравнению с людьми заболеваемость раком довольно велика: мы часто встречаем опухоли у хорьков, а карликовые лемуры, похоже, тоже нередко страдают от этого недуга».

Бодди объясняет, что рак, по-видимому, наиболее распространен у животных, которые прошли через бутылочное горлышко, т. е. пережили какое-то событие, при котором численность популяции резко сокращается. В таких случаях ныне живущие особи более схожи в генетическом отношении, чем могли бы быть, если бы не тот давний кризис. Так, необычайно узким бутылочное горлышко оказалось для золотистых сирийских хомячков: большинство домашних представителей этого вида, существующих сегодня, произошли от одного помета, обнаруженного в Сирийской пустыне в 1930 году. Как следствие, опухоли у них появляются с нетипичной частотой.

Большей подверженностью раку отличаются и другие чистокровные и одомашненные виды. У собак, например, вероятность заболеть раком такая же, как и у людей, причем для разных пород характерны различные виды опухолей. А примерно у трети кур, выращиваемых на фермах, из-за необходимости постоянно нести яйца развивается рак яичников.

Интересно, что на протяжении своей истории человечество тоже попадало в столь же опасные ситуации. Например, имеются убедительные доказательства того, что около миллиона лет назад численность нашей предковой популяции резко сократилась, составив менее 20 тысяч размножающихся особей. Тот факт, что наш вид в стародавние времена оказался на грани вымирания, вполне может сказываться на нашей нынешней восприимчивости к раку.

Ученые также обнаружили, что покрытые чешуей птицы и рептилии, произошедшие от динозавров, реже заболевают раком по сравнению с более шерстистыми представителями эволюционного древа. Пока причина этого остается загадкой, хотя у Бодди все же есть кое-какие предположения.

«Я думаю, это связано с вынашиванием потомства и наличием плаценты», – говорит она. Если птицы и рептилии откладывают яйца, то млекопитающие нуждаются в воспроизводстве инвазивной ткани, заполненной кровеносными сосудами, которые проникают в стенку матки, переправляя кислород и питательные вещества из организма матери на кормление растущего плода. Клетки плаценты и плода также попадают в кровоток матери и могут даже превратиться в часть ее обычных тканей тела – этот процесс называют микрохимеризмом. За ним стоит тот же набор биологических приемов, которые необходимы раку для зарождения и распространения; многие опухоли захватывают одни и те же гены и молекулы, чтобы закрепиться в организме.

Какое-то время в ходу была теория, согласно которой млекопитающие с более глубоко прорастающей плацентой, включая людей, отличаются большей восприимчивостью к раку, чем те, у кого, включая коров и лошадей, формируется более поверхностная плацентарная система. Кошкам же и собакам в этих построениях отводилось промежуточное положение – и по строению плаценты, и по частоте раковых заболеваний. К сожалению, эта изящная концепция, похоже, опровергнута данными о других видах, собранными Бодди и ее коллегами. Исследовательнице, впрочем, до сих пор не хватает информации, касающейся заболеваемости раком у бесплацентарных сумчатых, которые рожают крошечного живого детеныша и растят его в расположенной спереди сумке, или яйценесущих однопроходных, таких как утконос. Впрочем, несмотря на этот пробел, Бодди убеждена, что существует несомненная связь между способностью вида формировать плаценту и вероятностью заболеть раком.

«Я думаю, эти факторы зависят друг от друга», – говорит она, указывая на то, что плод состоит из клеток, которые генетически похожи на материнские, но не идентичны им. Подобная ситуация, по мнению исследовательницы, чревата риском летального отторжения со стороны иммунной системы. «Мы могли бы эволюционировать, сохраняя все, что находится в матке, но у нас появилась плацента, которая проникает и встраивается во все ткани материнского тела. Поэтому, как представляется, у млекопитающих потенциально снижена чувствительность к обнаружению опухолей, которые, по сути, являются слегка мутировавшими версиями нас самих».

Размер имеет значение

Существует еще одна интригующая и примечательная особенность развития рака у людей и других видов. Если рак является неизбежным следствием многоклеточной жизни, а развитие его вероятно в любой популяции клеток, то из этого вытекает естественный вывод: чем больше у животного клеток, тем выше его шансы заболеть раком. Когда клеток много, они делятся активнее, а значит, и опасность сбоев становится более вероятной. Солидные размеры сопряжены с крупными рисками, причем эта проблема должна усугубляться у тех животных, которые живут дольше.

«Нам известно, что в рамках одного вида более габаритные особи чаще заболевают раком; иначе говоря, онкология чаще встречается у высоких и полных людей, чем у низких и худых, что, кстати, справедливо и в отношении собак, – объясняет Бодди. – На эту проблему можно взглянуть с точки зрения теории вероятности, поскольку у некоторых просто больше клеток, однако нельзя сбрасывать со счетов и потенциальную селекцию по сексуальным основаниям. Ведь тот, кто растет быстрее, раньше начинает спариваться».

В качестве примера Бодди рассказывает мне о брачных обыкновениях меченосца – небольшой яркой рыбки, обитающей в Центральной Америке и в аквариумах по всему миру. Некоторые самцы-меченосцы имеют поврежденный ген, из-за которого они вырастают необычайно большими, что особенно привлекает самок. К несчастью, та же мутация делает самцов предрасположенными к развитию меланомы. Причем к тому моменту, когда у них развивается рак, они уже успевают достичь половой зрелости и оставить потомство, передав вредоносный ген следующему поколению.

Похожая история происходит и с белохвостым оленем. Самцы тратят немало времени и тестостерона, чтобы вырастить внушительные рога: по мнению самок, чем они больше, тем лучше. Но за подобные усилия всякий раз приходится платить повышенным риском развития атеромы – фиброзной опухоли, которая давит на череп и повреждает мозг, иногда приводя к смерти животного.

Здесь, однако, начинается самое интересное. Хотя корреляция между большими размерами тела и повышенным риском рака работает, когда вы сравниваете особей одного вида, она нарушается при более панорамном взгляде на древо жизни. Крупные животные-долгожители типа китов или слонов на деле имеют ровно такие же шансы заболеть раком, что и маленькие, недолговечные создания вроде мышей. Это удивительное наблюдение с учетом того, что синий кит весом в 200 тонн в 10 млн раз крупнее 20-граммовой мыши и, следовательно, каждый кусочек кита, соизмеримый с грызуном, должен быть, по идее, как минимум в 10 млн раз устойчивее в отношении рака, чем мышь.

Среди прочих живых созданий люди выделяются тем, что уровень заболеваемости раком у них превышает показатели, теоретически соответствующие их размерам. Однако если исключить из уравнения наши вредные привычки (особенно курение), то все встает на свои места: мы менее поддаемся раку, чем самые мелкие существа, но одновременно более уязвимы перед ним, чем гиганты из мира млекопитающих. Констатация того, что риск заболеть раком не всегда соотносится с размером тела, известна как «парадокс Пето», названный так в честь британского статистика, первым обратившего внимание на это обстоятельство в 1976 году. И, хотя на первый взгляд это может показаться сомнительным, упомянутый парадокс способен послужить чем-то вроде чудесной линзы, применение которой позволит досконально разобраться в том, почему человек или какой-то иной организм в определенный момент своей жизни может заболеть раком, а может избежать этого. Немного стратегического мышления – это все, что требуется для его разрешения.

Животные различаются не только по размерам, но и по продолжительности жизни. В дикой природе, подвергаясь постоянной угрозе со стороны хищников, мышь будет очень везучей, если доживет до года. Даже в комфортных условиях научной лаборатории самым удачливым особям удается прожить не более двух лет. Напротив, гренландская акула – старейшее из известных позвоночных – достигает половой зрелости в возрасте 150 лет. Методы датировки, в рамках которых последствия ядерных испытаний 1950-х годов оценивались по хрусталику глаза, позволили установить, что старейшая из протестированных гренландских акул перевалила через 500-летний рубеж, начав бороздить холодные арктические моря еще в царствование Елизаветы I. Африканские слоны живут в среднем до 60 или 70 лет, а вот морская свинка вряд ли доживет до 8. Средняя общемировая продолжительность жизни человека сейчас составляет около 70 лет, в то время как у наших родственников шимпанзе она оценивается в 50 лет. На другом конце спектра приматов карликовые лемуры демонстрируют среднюю продолжительность жизни в 5 лет, хотя в зоопарке они способны дожить и до 15.

Разрешение «парадокса Пето» требует эволюционного компромисса между особенностями роста, продолжительностью жизни и половой зрелостью. Проще говоря, либо вы живете быстро и умираете молодым после нескольких коротких и опасных лет, наполненных самым активным размножением, либо вы зреете медленно, наращивая габариты постепенно, предпочитая поедать других, нежели быть съеденным самому, производя потомство в более позднем возрасте и дольше ухаживая за ним.

Разумеется, если бы все люди заболевали раком до того, как успевали оставить потомство, мы не особенно преуспели бы как вид – так работает естественный отбор. Однако поддержание крупного тела в здоровом состоянии без рака на протяжении десятилетий требует много энергии и ресурсов, и поэтому виды эволюционировали таким образом, чтобы оставаться здоровыми лишь на протяжении своей репродуктивной фазы, какой бы продолжительной она ни была, сдаваясь перед раком после того, как усилия по поддержанию организма в «исправности» перестают приносить прежнюю пользу. Поэтому совершенно логично, что 90 % случаев рака у человека приходятся на возраст, превышающий 50 лет: мы запрограммированы на то, чтобы прожить пору жизненного расцвета в добром здоровье, но после того, как дети рождены и выращены, все самые важные ставки оказываются сделанными^[4].

Предельным воплощением стратегии «живи быстро и умри молодым» можно считать сумчатую мышь, известную как Antechinus. В течение примерно двух недель августа, в разгар австралийской зимы, самцы этого вида спариваются с максимально возможным количеством самок, предаваясь этому занятию по четырнадцать часов кряду. Однако по мере того как брачный период подходит к концу, на маленьких зверьков обрушиваются неприятности: начинает выпадать шерсть, внутренние органы перестают работать, а организм одолевают инфекции. Всего за несколько коротких недель все самцы умирают, вложив всю свою энергию в размножение – и уходя буквально «с огоньком».

Их партнерши чувствуют себя ненамного лучше: обычно самки умирают после произведения потомства и завершения молочного вскармливания, оставляя детенышей на произвол судьбы до следующего года, когда весь цикл повторяется снова. Репродуктивная стратегия этих крошечных созданий может показаться необычной в сопоставлении с образом жизни человека, но в перспективе эволюции она представляется для них идеальной. Antechinus питаются насекомыми, избыток которых, как правило, воспроизводится циклическими волнами. Неистовое спаривание приходится как раз на то время, когда еда имеется в изобилии, и поэтому в период выкармливания детенышей самки сыты. Что же касается самцов, то они оказываются не более чем одноразовыми приспособлениями для предоставления семенной жидкости.

Между тем на другом конце спектра – интригующие открытия исследователей, пытающихся разобраться в том, почему созданиям, которые ведут более «неспешную» жизнь, на протяжении весьма продолжительного времени удается избегать рака. Достижения в области секвенирования ДНК сегодня позволяют тщательнее изучить композицию геномов этих животных и, соответственно, более четко представить, что же поддерживает в них жизнь.

Одним из самых известных примеров долгоживущих и устойчивых к раку млекопитающих является небольшой грызун, который называется голым землекопом. Эти песчаные зверьки живут большими колониями в песках африканской пустыни, безостановочно роя ходы в надежде найти вкусный корешок – и регулируя таким образом длину постоянно растущих зубов. В их защищенных от сахарского зноя норах постоянно держится 30-градусная температура, что избавляет их, в отличие от прочих млекопитающих, от необходимости поддерживать высокую температуру тела. При этом они, похоже, не чувствуют боли, способны выживать при крайне низком уровне кислорода, не страдают от хищников и редко выбираются на палящее солнце. Вдобавок ко всему они эусоциальны, что еще необычнее для грызунов; сексуальная активность в их колониях присуща лишь немногим особям, включая единственную доминирующую королеву, которая управляет обиталищем, и нескольких счастливых самцов-производителей. Остальные особи, не участвующие в размножении, остаются простыми рабочими, занятыми исключительно рытьем, содержанием и охраной извилистой сети туннелей.

Хотя первоначально ученые заинтересовались голыми землекопами по причине присущей им необычной социальной структуры, вскоре они обнаружили у животных, доставленных в их лаборатории, нечто еще более странное: те совсем не умирали. В 2002 году специалисты из Нью-Йорка сообщили о том, что в их лабораторной колонии голых землекопов имеется 28-летняя особь, побившая прежний рекорд грызуна-долгожителя, которым считался доживший до 27 лет дикобраз. В 2010 году был поставлен новый рекорд: голый землекоп по прозвищу Старик приобщился к сонму своих почивших собратьев, проведя на земле 32 года. В большинстве своем землекопы живут более четверти века, причем о раке в их рядах почти ничего не слышно: среди содержавшихся в неволе представителей этого вида было зафиксировано лишь несколько случаев онкологических заболеваний.

До сих пор не совсем понятно, каким образом голым землекопам удается так долго жить и почему они не заболевают раком. Возможно, этому способствуют их низкокалорийная диета и низкотемпературный образ жизни, благодаря которым, как считается, в организме снижается уровень вредных химических веществ, образующихся при выработке клетками энергии и называемых свободными радикалами. Не исключено также, что объяснение кроется в измененном уровне гормонов и других молекул, подталкивающих клеточный рост, или же в богатом полифенолами вегетарианском питании. В 2013 году ученые выяснили, что голые землекопы выделяют необычайно много особого липкого вещества – своеобразного клеточного «клея», называемого гиалуроновой кислотой. Согласно предположениям специалистов, именно эта субстанция помогает зверькам укреплять контакты и связи между их клетками, не давая последним выйти из-под контроля и превратиться в канцерогенные.

Некоторые гены, участвующие в выработке энергии, у голых землекопов – если сопоставить их с мышами – более активны и более многочисленны. Возможно, этот дополнительный объем ДНК служит буфером, погашающим канцерогенное влияние генетических повреждений и поддерживающим жизнеспособность этих грызунов до глубокой старости. Были найдены и другие ключевые различия в генах, вовлеченных в реакции на повреждения ДНК и иные процессы, связанные со старением. Так, клетки голого землекопа более устойчивы к стрессам и повреждениям, чем клетки других небольших грызунов. Наконец, в исследовании, опубликованном в 2019 году, было доказано, что голые землекопы, помимо всего прочего, обладают весьма необычным в сравнении с мышами иммунным репертуаром, который, вероятно, тоже помогает им сохранять здоровье на протяжении столь долгого времени.

Эти животные, словно всего вышеперечисленного недостаточно, обладают еще одним механизмом, защищающим от чрезмерного роста клеток: в их телах подобный процесс просто невозможен. В биологии есть феномен, известный как «контактное торможение»: его можно уподобить закреплению за клетками «индивидуального пространства», из-за которого их рост прекращается, как только им становится слишком тесно. Клетки голого землекопа чрезвычайно чувствительны к контактному торможению: они прекращают делиться, как только обнаруживают, что другая клетка подбирается слишком близко, предотвращая тем самым любые скопления, которые могут предвещать образование опухоли.

По-своему разрешили «парадокс Пето» и крысы-слепыши, которые не состоят в родстве с голыми землекопами. Хотя эти грызуны имеют те же размеры, что и обычные крысы, они живут в пять раз дольше, почти не болея раком и нередко доживая до двадцатилетия. По-видимому, такое долголетие выступает следствием присущей слепышам способности устранять чреватые раковым заболеванием повреждения ДНК в пять раз эффективнее, чем это делают обычные крысы. Подобное свойство могло эволюционно сформироваться для того, чтобы защитить животных от вредного чередования циклов высокой и низкой насыщенности кислородом того воздуха, которым они дышат в своих подземных норах.

В свою очередь, капибары, невозмутимые гигантские морские свинки из Южной Америки, обладающие репутацией самых дружелюбных существ в зоопарке, нашли другое решение. Их необычно крупные размеры обусловлены, как представляется, чрезмерной активностью гормона инсулина, контролирующего клеточный рост и метаболизм. Превращаясь в «королей грызунов», они вынуждены были найти способ подавлять рак, ибо, как мы помним, чем больше тело, тем больше клеток и, следовательно, тем выше риск образования опухоли. Ученые, копавшиеся в геноме капибары, недавно выяснили, что, хотя у этих зверьков уровень потенциально вредных генетических мутаций кажется более высоким по сравнению с иными грызунами, природа наделила их особо бдительными иммунными клетками, которые разыскивают и уничтожают больные клетки до того, как те превратятся в опухоль.

Совершенно иную стратегию применяют слоны. Вместо того чтобы пытаться исправлять потенциально злокачественные повреждения ДНК или укреплять иммунную систему, они генерируют множественные копии гена, который кодирует молекулу под названием p53 – ее еще называют «хранительницей генома» – и запускает механизм отмирания клеток при первом же намеке на неприятности. С учетом огромных размеров этих животных такая реакция представляется вполне рациональной – ведь если вы слон, то вам и так приходится сжигать клетки, поэтому лучше сразу избавиться от тех из них, которые вызывают подозрения.

Столь же глубоко ученые проанализировали и гены 100-тонного гренландского кита, чьи двести лет относительно свободной от рака жизни делают его хорошим кандидатом на звание самого долгоживущего млекопитающего на планете. В настоящее время мы еще не до конца понимаем, как этим существам удалось достичь такого эффекта; но не исключено, что это связано с приобретением или потерей определенных генов, отвечающих за восстановление повреждений ДНК или контроль над пролиферацией клеток.

На другом конце габаритной шкалы находится крошечная ночница Брандта, летучая мышь, весящая менее 10 граммов, что составляет одну десятимиллионную массы могучего гренландского кита и приблизительно половину веса обычной лабораторной мыши. Тем не менее именно этой летучей мыши принадлежит рекорд по долголетию среди столь миниатюрных существ: самая старая зарегистрированная особь жила ошеломляюще долго – 41 год. Хотя ночница Брандта остается признанным чемпионом по долгожительству, все прочие виды летучих мышей тоже живут необычайно долго в сопоставлении с наземными грызунами аналогичных размеров. Разумеется, врожденным преимуществом этих созданий выступает умение летать – летучие мыши имеют возможность ускользнуть при первых признаках появления хищника. Но, кроме того, у них, похоже, имеются и весьма полезные молекулярные адаптации.

В 1961 году американский микробиолог Леонард Хейфлик установил, что большинство клеток до своего истощения и гибели способны делиться около 50 раз. Сегодня известно, что обозначенный этим специалистом предел устанавливают теломеры: колпачки из ДНК и белков на концах хромосом, которые защищают хрупкие концевые участки подобно тому, как пластиковый наконечник ботиночного шнурка предотвращает его истирание. В большей части обычных клеток теломеры становятся немного короче каждый раз, когда клетка делится: это обусловлено особенностями копирования ДНК. Как только длина теломеры сокращается до определенного уровня, клетка умирает. Тем не менее эмбриональные стволовые клетки способны преодолевать «предел Хейфлика», множественно разделяясь в ходе формирования тканей развивающегося организма. Для того чтобы избежать хромосомного кризиса, они активируют ген, который кодирует особый фермент, называющийся теломеразой: он восстанавливает теломеры до нужной длины в процессе каждого клеточного деления.

Подобные молекулярные часы «обратного отсчета» служат естественным механизмом защиты от рака, предотвращающим стихийное деление клеток. Но в то же самое время постоянная реактивация теломеразы и ее программирование на бесконечную работу и преодолевающее смерть клеточное деление – прямой путь к раку. Действительно, нельзя не удивляться тому, что теломеры самых долгоживущих видов летучих мышей с возрастом не становятся короче, и из-за этого они способны «ремонтировать» свои крошечные тельца на протяжении десятилетий. Но, несмотря на то что теломерные стрелки для них словно остановились, их шансы заболеть раком не становятся выше. Это, в свою очередь, позволяет выдвинуть предположение о наличии каких-то иных, пока неизвестных противоопухолевых механизмов.

Одна из наиболее необычных теорий, объясняющих меньшую уязвимость крупных животных перед раком, основывается на понятии гиперопухоли. Это своеобразный «суперрак», который возникает в среде, уже дестабилизированной опухолью, и начинает уничтожать возникшие ранее больные клетки. Концепция «опухоли внутри опухоли» может показаться странной, но, как мы увидим позже, учитывая то, что рак каждый раз представляет собой мозаику, составленную из генетически уникальных клеточных кластеров, нельзя исключить ситуаций, когда внутриклеточные распри действительно будут в какой-то мере подавлять разрастание больных тканей.

Судя по всему, существует также связь между предрасположенностью к раку и способностью организма к самовосстановлению. Эксперт по онкологии животных Эми Бодди рассказала мне, как однажды она отправилась в зоопарк Сан-Диего к своей коллеге Таре Харрисон, чтобы обзавестись клетками кожи. Большинство зоопарков с радостью предоставляют исследователям небольшие образцы кожи своих питомцев, изъятые под местным наркозом с помощью небольшого устройства, похожего на канцелярский дырокол. Однако, как только речь зашла об одном конкретном животном – о гигантской галапагосской черепахе, в ответ на свою просьбу Бодди услышала решительное «нет». Намеренная порча кожи одного из этих нежных гигантов нанесет рану, на заживление которой потребуется не одна неделя, как у большинства обитателей зоопарка, а год или даже более. Смотрители, ухаживавшие за черепахой и оберегавшие ее благополучие, не были готовы одобрить подобную процедуру.

Естественно, сравнение крайне медленного затягивания ранки у черепахи, наделенной толстой шкурой и защитным панцирем и при этом устойчивой к раку, со стремительным восстановлением мягкого кожного покрова человека, который можно повредить простым листом бумаги, дает богатую пищу для размышления. У мышей, кстати, заживление происходит еще быстрее. Однако приобретение способности к скоротечной регенерации означает также и то, что клеткам приходится быстро переходить в режим самовоспроизведения, а это увеличивает их шансы на выход из строя. В плане эволюционных стратегий люди и мыши выбрали эластичную кожу и быстрое заживление, пожертвовав слоем потенциальной защиты от рака.

Различные виды по-своему разрешали «парадокс Пето», причем каждый из них применял собственную стратегию, позволявшую его представителям целыми и невредимыми пережить свой репродуктивный период. Изучая организмы, которые миллионы лет назад пошли по эволюционному пути, отличающемуся от нашего, мы можем узнать еще много интересного.

Раку не подвержены

Несмотря на кажущуюся вездесущность рака на всех ветвях жизненного древа, есть ряд живых организмов, которые, насколько можно судить, вообще не болеют раком. К подобным счастливцам принадлежат, в частности, гребневики – прозрачные существа, имеющие форму торпеды и мерцающие переливчатой радугой, которая возникает из-за дифракции света в гребных пластинах, которые они используют для передвижения в морских глубинах. Несмотря на то что размеры гребневиков варьируют от нескольких миллиметров до полутора метров, до настоящего времени в сотне их подвидов не зарегистрировано ни одного случая рака.

Другой пример не подверженных раку существ – пластинчатые (Placozoa). Эти неуловимые водные существа относятся к числу самых примитивных многоклеточных организмов и представляют собой не более чем скопление нескольких тысяч клеток, распадающихся всего на четыре типа. Сложно сказать, как именно могла бы выглядеть опухоль у подобных существ, но, похоже, пластинчатые вообще не сталкиваются с онкологическими заболеваниями. Помимо прочих особенностей, им присуща весьма необычная манера сопротивляться канцерогенному воздействию рентгеновского излучения: эти создания просто выталкивают массив поврежденных клеток за пределы собственного тела, как если бы мы с вами выдавили прыщ.

Наконец, существуют еще и губки. Карло Мейли, директор Центра рака и эволюции при Университете штата Аризона в Темпе, во время экскурсии по своей лаборатории показал мне бочку с соленой водой, наполненную множеством колючих белых сферических тел, каждое из которых было размером с английскую мятную конфетку "Mint Imperial" (или "Mentos", если вы американец). Это Tethya wilhelma, один из многих видов губок, который, насколько известно, не знает, что такое рак.

«Нам нужен был новый модельный организм, удобный для изучения, с расшифрованным геномом и пригодный для выращивания в лаборатории», – говорит Мейли. Он рассказал мне, как у одного из его коллег, Анджело Фортунато, месяцы жизни ушли на то, чтобы создать идеальную систему с соленой водой, в которой губки были бы счастливы и чувствовали бы себя как дома. Но, добившись желаемого, этот сотрудник подвергает их воздействию рентгеновского излучения – причем речь не просто о коротких разрядах, а о полномасштабной ядерной атаке. Показательно следующее сравнение: короткая доза высокоэнергетического излучения всего лишь в 5 грэй способна убить человека за две недели, но Фортунато дает своим губкам немыслимые 700 грэй – а те продолжают жить как ни в чем не бывало. У подопытных существ не обнаружилось ни малейших признаков вреда и, разумеется, никакого рака.

Мейли и его команда заняты выяснением того, как именно этим супергубкам удается переносить столь колоссальный стресс; ученые надеются, что в итоге получится выработать какие-то новые догадки по поводу того, как защитить наши собственные клетки от вредного радиационного воздействия. Не исключено, что изыскания в этой сфере позволят усилить фатальное воздействие лучевой терапии на пораженные раком клетки или защитить здоровые ткани, окружающие опухоль. На момент написания моей книги коллектив из Аризоны все еще находится в поиске, хотя другие специалисты уже обнаружили в губках ряд химических веществ, которые блокируют разрастание опухолей. Внутри этих небольших морских существ явно происходит что-то интересное; именно поэтому ученые не оставляют попыток выжать из губки все что можно, несмотря на то что выглядит она более чем скромно.

Современная жизнь – отстой^[5]

Рак не является ни принципиально новой, ни исключительно человеческой болезнью, и поэтому нельзя списывать этот недуг на пороки и изъяны современной жизни. Стоит, однако, задуматься, почему показатели заболеваемости раком так высоки в богатых странах: ведь, как прогнозируется, каждый второй житель Великобритании, родившийся после 1960 года, в какой-то момент своей жизни обязательно соприкоснется с онкологией. Отчасти, впрочем, это можно объяснить значительным увеличением продолжительности жизни – для все большего числа людей доступной становится долгая жизнь, под занавес которой они, избегнув кончины от руки человека или зубов хищника, несчастного случая, инфекционной болезни, голода или смерти при родах, умирают от рака, приходящего к ним в старости.

Врачи XIX столетия были убеждены, что рак – болезнь цивилизации, но, как мы убедились, очень сложно обзавестись подтверждающими такое предположение точными данными, касающимися распространения рака в древнейших популяциях. Не менее серьезной проблемой остается сбор статистических сведений о более поздних обществах охотников и собирателей, а также о тех нынешних популяциях, которые не практикуют «современный» образ жизни. В странах, подобных Великобритании, ведется невероятно подробный учет онкологических заболеваний, основанный на детальных медицинских наблюдениях Национальной службы здравоохранения. Следовательно, невозможно представить себе ситуацию, при которой житель Великобритании, скончавшийся от рака, миновал бы внесения в общую информационную базу. Тем не менее во многих регионах планеты рак по-прежнему не диагностируется, а его случаи не регистрируются.

Люди эффективно адаптируются к меняющемуся вокруг них миру, причем наши гены меняются вместе с нами. Свидетельства генетических изменений, которые относительно быстро произошли в человеческих популяциях, можно разглядеть без труда: среди них, например, способность переваривать молоко после младенческого периода, которая была обретена благодаря изменению в геноме, широко распространившемуся с развитием молочного животноводства около 10 000 лет назад. Относительно новыми стали и генетические вариации, обусловившие голубой цвет глаз, – они появились где-то 6000‒10 000 лет назад. Однако нынешний мир меняется гораздо быстрее, чем это происходило раньше.

Наши тела формировались в среде, где питание было нерегулярным, а физическая активность – избыточной; эта среда, вероятно, отличалась иным спектром вирусов и канцерогенов. Древние люди, несомненно, вдыхали дым от домашнего очага и химические выделения, образующиеся при дублении кожи или плавке металла, но зато им не приходилось затягиваться сигаретой или поджаривать себя на пляже. Наш образ жизни тоже сильно различается. Например, в развитых странах женщины, как правило, ограничиваются малым количеством детей и практикуют грудное вскармливание относительно недолго; кроме того, у них раньше начинается менструальный цикл и имеется возможность пользоваться заместительной гормональной терапией во время менопаузы. Учитывая роль гормонов в развитии рака молочной железы, нетрудно предположить, что изменение гормонального баланса в течение жизни способно повышать шансы обзавестись онкологическим заболеванием.

Все эти разговоры об эволюционных стратегиях заставляют меня задумываться над тем, не сумеют ли люди в конце концов постепенно отгородиться от рака – ведь продолжительность нашей жизни продолжит увеличиваться, а средний возраст обзаведения детьми будет отодвигаться все дальше. К сожалению, ученые, которым я задавала подобные вопросы, отвечали, что это попытка выдать желаемое за действительное. Эволюция оперирует тысячелетиями, а не столетиями, и у нашего вида просто не было времени адаптироваться ко всем изменениям, которые с нами произошли. Мы ничего не можем поделать с медленным течением времени в наших тканях, доведенным до совершенства за тысячи лет естественного отбора.

Приближаясь к пятому десятку, я все больше осознаю, что не за горами тот возраст, когда эволюция махнет на меня рукой. Все, что я могу сделать, – это не курить, следить за своим весом, внимательно относиться к рациону, загорать с осторожностью и сократить потребление алкоголя, но в конечном итоге все равно получается, будто я пытаюсь бросить вызов своему биологическому уделу^[6]. Тем не менее, разговаривая с Эми Бодди о ее научном зверинце, я продолжаю с волнением думать о том, что отстаиваемый ею более широкий взгляд на проблему рака поможет раскрыть какие-то важные истины о болезни, пусть даже кажется, что область сравнительной онкологии лишь начинает развиваться.

«Я думаю, мы нуждаемся в более четком представлении о том, как болеют раком другие живые существа, а также в осознании того, насколько это важно для выявления фундаментальных уязвимостей в биологии человека. Меня огорчает то, что почти нет новых работ, посвященных внутричеловеческой вариативности, скажем исследований, сопоставляющих незападные малые популяции с современной западной популяцией, – говорит Бодди. – Между тем это подготовленный самой природой набор инструментов, предоставляющий в наше распоряжение все рецепты и все ингредиенты, появившиеся за миллионы лет эволюции. В этом наборе есть и разнообразные механизмы, защищающие от рака и снижающие связанные с ним риски: эволюция предложила нам довольно богатый арсенал того, что по-настоящему работает».

Последняя причина, побуждающая нас изучать рак не только у людей, но и у животных, весьма проста: мы должны делать это ради самих животных. В антропоцентричном мире онкологических исследований этот аргумент зачастую теряется. Бодди убеждена, что причины развития рака у животных должны интересовать нас не меньше, чем причины, заставляющие заболевать людей. Хорошим стартом на этом пути можно считать то, что сегодня ветеринары и защитники природы стремятся побольше узнать об онкологических проблемах как одомашненных, так и диких животных: по их мнению, это позволяет четче понять, откуда рак берется и как лучше его лечить. Неожиданное появление рака у зверей, обитающих в определенном районе, может указать на наличие канцерогенных веществ, которых следует остерегаться и людям, живущим по соседству. Мы способны даже учиться у наших меньших братьев, заимствуя их лучшие антираковые «разработки», чтобы применить их в собственных ветшающих телах.

Тем не менее понимание того, что рак был с нами всегда, оказывая влияние почти на каждую ветвь древа жизни, по-прежнему не позволяет ответить на главный вопрос: почему так происходит? Что заставляет обычную и нормальную клетку превращаться в «мятежницу», вырывающуюся из-под контроля и создающую проблемы? Чтобы разобраться в этом, нам необходимо вникнуть в правила, которые управляют клеточными сообществами у всех живых существ, и посмотреть, что бывает, когда такие правила нарушаются.

2
Цена жизни

В первые дни жизни на Земле каждая клетка была автономной сущностью – островком в море других самодостаточных клеток. Однако после миллиарда (или около того) лет вольной жизни им пришло время «остепениться». Клетки начали объединяться и взаимодействовать, образуя небольшие многоклеточные организмы. Поначалу это были всего лишь неустойчивые и рыхлые скопища клеток, но за тысячелетия из них вышли высокоорганизованные существа. Они научились специализироваться и дифференцировать свои многочисленные части, образуя разнообразные ткани и органы: у каждой клетки появилась собственная локация – такая, где она была на своем месте.

История жизни отмечена несколькими моментами, когда клетки решали, что для них лучше объединяться и формировать многоклеточные организмы, нежели действовать в одиночку: так появились прародители грибов, водорослей и растений. Что касается многоклеточных животных, то их появление связано с единственным эволюционным скачком, произошедшим около 600 млн лет назад. Хотя переход к многоклеточности означает, что каждая отдельная клетка теряет свою независимость, воспроизводясь только там и тогда, где и когда это необходимо, например в периоды роста или регенерации, существование в качестве части большого целого имеет серьезные преимущества.

Во-первых, многоклеточные организмы способны увеличиваться в размерах, получая тем самым значительные плюсы в плане выживания (когда ты больше всего, что вокруг, тебя вряд ли съедят). Во-вторых, они могут потреблять более разнообразную пищу и осваивать адаптационные навыки, приспосабливаясь к условиям различных сред, а также передвигаясь дальше и быстрее, чем одноклеточные «копуши». Обладание большим количеством клеток означает также, что за определенными частями тела можно закреплять выполнение каких-то конкретных задач. Это явление, называемое дифференциацией, обусловило появление таких функциональных единиц, как нервы, мышцы и кровь. Одноклеточному «мастеру на все руки» такое усложнение структуры недоступно. Консолидируя свою жизнедеятельность в рамках сложного организма, клетки могут совместно генерировать «общественные блага» типа питательных веществ или других химических субстанций, необходимых для роста. Если вы отдельная клетка, живущая сама по себе, то все, что вы производите, будет попадать в окружающее пространство, где его запросто поглотят ваши соперники. Однако продукты, генерируемые внутри многоклеточного организма, остаются внутри него, принося пользу и помогая расти.

Еще интереснее то, что, будучи многоклеточным организмом, вы можете спариваться, а не просто делиться на две части, как поступают бактерии, когда им приходит время воспроизводиться^[7]. Половая эволюция многоклеточных животных привела к появлению четкого разграничения между половыми и соматическими клетками: если первые производят яйцеклетки или сперматозоиды, то вторые составляют остальную часть тела. Основная задача сомы – выполнение всей «грязной работы» по поддержанию жизни: именно ее клетки отвечают за питание, борьбу с конкурентами, поиск партнера и т. д., в то время как половые клетки ограждаются от всего этого ради передачи генетического «факела» следующему поколению.

Принципиальным условием многоклеточного образа жизни выступает строгий контроль над делением и функционированием клеток. С одной стороны, одноклеточный организм, подобный бактерии, имеет лишь одну эволюционную цель: воспроизводиться и передавать свои гены. Смерть такого организма буквально означает эволюционный тупик, и поэтому у него всегда есть стимул оставаться в живых, чтобы продолжать воспроизводство. С другой стороны, в многоклеточном организме воспроизведение клеток позволено только до тех пор, пока оно обслуживает нормальное развитие от рождения до зрелости, заживление ран или регулярные «текущие ремонты» тела. Самим клеткам необходимо придерживаться отведенной им роли: нейроны мозга, например, не могут внезапно начать производить инсулин, подобно островковым клеткам поджелудочной железы, а клетки кожи должны держаться отведенного им места, формируя непроницаемый барьер между организмом и внешней средой, а не отправляться вместо этого в путешествие в другие части тела. Наконец, любые неисправные или поврежденные клетки должны отмирать сами или уничтожаться иммунной системой, а не болтаться в теле, доставляя неприятности.

Таким образом, многоклеточность вполне можно уподобить биологическому «общественному договору», в рамках которого каждая клетка выполняет свой долг на благо всего организма. Раковые клетки не обращают внимания на эти правила, бесконтрольно воспроизводясь, вторгаясь в окружающие ткани, расползаясь по всему телу и в конечном счете убивая его, – если, разумеется, их не удастся взять под контроль. Чтобы понять, откуда появился рак, нам сначала надо разобраться в правилах многоклеточной жизни, а также представить, что происходит, когда их нарушают.

Познакомьтесь: Амебы-«мошенницы»

Живущая в почве слизистая плесень Dictyostelium discoideum (сокращенно Dicty) проводит дни, слоняясь без дела, как и подобает одноклеточной амебе, – по крайней мере до тех пор, пока жизнь хороша, а вкусных бактерий для пропитания хватает. Однако, когда запасы еды заканчиваются, одиночные клетки начинают посылать друг другу сигналы бедствия, побуждающие их сбиваться вместе. До 100 000 клеток объединяются, образуя небольшой слизистый сгусток длиной всего несколько миллиметров – его незамысловато именуют слизняком, – который скользит в поисках хорошего ярко освещенного места с подходящей температурой и влажностью. Найдя желаемое, слизняк вновь меняет форму. На этот раз он вытягивает вверх вертикальный стебель, увенчанный плодовым телом в форме бутона. В конечном счете бутон раскрывается, разбрасывая вокруг крошечные споры – в надежде обеспечить им условия, подходящие для того, чтобы каждая проросла в новую амебу Dicty и запустила весь цикл снова.

Жизненный цикл Dicty можно считать яркой иллюстрацией преимуществ многоклеточности: отдельные клетки объединяются в нем ради воспроизводства, когда становится тягостно. Но в нем можно обнаружить и обратную сторону клеточного слияния: хотя 80 % клеток, образующих слизняка, в итоге станут спорами и получат еще один шанс на жизнь, оставшиеся 20 %, оказавшиеся в стебле, умрут, пожертвовав собой ради общего блага колонии. Интересно, однако, что даже в столь простом сообществе находятся «жулики», которые нарушают общие правила.

В 1982 году Лео Басс, биолог из Йельского университета, заметил в мире слизистой плесени признаки антисоциального поведения. Он увидел, что определенные клетки родственного вида, Dictyostelium mucoroides, с большей вероятностью попадают в плодовое тело, а не в стебель, и тем самым обеспечивают себе больше шансов выжить и передать гены дальше. Он назвал этих «хитрецов» «соматическими клетками-паразитами»^[8]. Четверть века спустя Гэд Шаульски с коллегами из Медицинского колледжа Бейлора в Техасе опубликовал статью, в которой описывалось аналогичное эгоистичное поведение и у Dicty. Оно оказывалось следствием изменений, которые затрагивали любой из более чем 100 генов.

Затем специалисты обнаружили нечто еще более любопытное: «мошенницы» «обманывали» лишь тогда, когда находились в окружении амеб, с которыми они не были родственно связаны. В присутствии генетически отличающихся соседей некоторые семейства вносили скромные 5 % вклада в формирование стебля, но вот зато если их окружали генетически идентичные собратья, целые 20 % «мошенниц» смиренно принимали смерть, отдавая свою жизнь за семью, а не за случайных незнакомцев. Ведь нет никакой пользы в наращивании массы на вершине стебля, если семейные гены все равно будут передаваться родственниками.

Впрочем, мы должны проявлять осмотрительность и не приписывать этим скользким «мошенницам» наличие субъектности или интеллекта. Они всего лишь следуют заложенной в них генетической программе, которая была сформирована естественным отбором. Когда у амебы возникает генетическая вариация, которая увеличивает ее шансы продвинуться к вершине стебля, носящая ее в себе клетка, скорее всего, выживет и продолжит размножаться, дав жизнь новому поколению «мошенниц», отличающихся той же мутацией. Поразительно то, что такой примитивный организм, как одноклеточная слизистая плесень, содержит столь великое множество генов, которые обеспечивают многоклеточное социальное поведение. Но еще более невероятным представляется кое-что другое: все эти «общественные правила» перестают работать в одном-единственном случае – когда генетическое нарушение, которое претерпела клетка, выгодно в эволюционной перспективе. Ведь вся популяция «эгоистичных» амеб быстро исчезла бы, если бы в ней отсутствовали особи, готовые пожертвовать собой ради образования стебля.

Dicty лишь типичный пример из множества других: мир переполнен «обманщиками» и «жуликами», которые сплошь и рядом нарушают правила своих сообществ. В 1970-е годы группа математически ориентированных биологов-эволюционистов, описывающая поведение молодых самцов благородного оленя, придумала термин «осеменитель-подпольщик»^[9]. Не имея возможности обеспечить себя персональным гаремом, они спариваются с самками в то время, когда более взрослые и более крупные самцы бьются между собой за право обладания ими. Генетические исследования показывают, что из этих мимолетных союзов появляется на редкость много оленят Бэмби, что служит наилучшим подтверждением эффективности подобной стратегии спаривания. Подобные репродуктивные гамбиты позже были выявлены и в других популяциях животных.

Наконец, есть еще и пример южноафриканской медоносной пчелы (Cape honey bee). Подобно большинству социальных насекомых, эти создания живут колониями со строгой внутренней иерархией, разделенными на самок-тружениц и самцов-трутней, которыми управляет пчелиная матка. Она является единственной самкой в улье, которая может спариваться, производя мощные гормоны, подавляющие половые устремления рабочих пчел. Если пчелиная матка находится в отлучке, рабочие пчелы могут вновь активировать работу своих яичников и начать откладывать неоплодотворенные яйца, из которых вылупляются исключительно самцы-трутни. Однако время от времени рабочие пчелы поднимают своеобразное восстание: они перестраивают свои репродуктивные процессы, генерируя женское потомство и маточные феромоны, невзирая на присутствие матки. (Это явление известно как телитокия – от греческих слов thelys и tokos, сочетание которых означает «женское потомство».)

Способность активировать «режим матки» позволяет обычным рабочим пчелам превращаться в «мошенниц», пренебрегающих своей обычной деятельностью и предающихся вместо этого производству потомства. Затем группы фальшивых маток вторгаются в соседние ульи родственных подвидов медоносных пчел, отодвигая на второй план местную матку вместе с подчиненными ей местными рабочими пчелами и генерируя еще больше псевдоматок. По мере того как улей заполняется потомством этих маток-«мошенниц», сокращается количество пчел-тружениц, обязанных заниматься сбором нектара и опылением растений, а это нередко приводит к гибели колонии.

Примечательно открытие группы немецких и южноафриканских исследователей, которая обнаружила, что способность стать маткой-«мошенницей» предопределяется заменой лишь одной «буквы» в геноме пчелы; эта «буква» локализована в гене, функция которого в настоящее время остается неясной. Пчелы-«мошенницы» процветают на северо-востоке Южной Африки – несмотря на то что их активность губит их собственные колонии и наносит убытки местным пчеловодам.

Тем не менее с эволюционной точки зрения способность заново заселить рой пчелами-работницами и новой маткой является чрезвычайно полезной. В Южной Африке, где обычно живут описанные выше насекомые, очень ветрено, и поэтому подлинных маток, выбирающихся из пчелиного гнезда, часто уносит ветром. В столь суровых условиях готовность смириться с появлением псевдоматки кажется незначительной платой за обеспечение выживания вида в целом.

Острая проблема

К началу мая на территории Университета штата Аризона в Темпе так печет, что глазные яблоки при сухой сорокаградусной жаре ссыхаются, а кожа покрывается мурашками. Это не лучшее место для бледной британской писательницы, мгновенно обгорающей на солнце, но зато оно идеально подходит для кактусов. Одно из последних новшеств в благоустройстве университетской территории – небольшая коллекция кристатных кактусов, размещенная на гравийной гряде между двумя зданиями факультетов. Это необычные растения. Вместо того чтобы указывать в небо округлыми «пальцами», их низкорослые стебли, покрытые пышными вздувшимися наростами, тяготеют к земле. Глядя на эти буйные колючие образования, невозможно не заметить их сходства с раковыми опухолями, набухающими внутри человеческого тела.

Эта параллель очевидна для Атэны Актипис, женщины, посадившей эти растения. Она возглавляет университетскую лабораторию кооперации и конфликта и является соруководителем проекта с интригующим названием «Человеческая щедрость» (Human Generosity Project) – масштабной междисциплинарной исследовательской программы, изучающей общества и культуры по всему миру в поисках тех факторов, которые заставляют людей быть щедрыми. После получения докторской степени за исследование, посвященное эволюции сотрудничества в человеческих обществах, ее заинтересовала гипотеза о том, что принципы функциональных (и дисфункциональных) обществ могут также работать и на клеточном уровне. Однако, обратившись к клеточному сообществу, она начала не с рака, а с кристатного кактуса.

«Я нашла веб-сайт, на котором были размещены удивительные фотографии кристатных кактусов, – говорит она мне, когда мы сидим в ее офисе, затерянном в недрах психологического факультета. – Есть что-то поразительное в том факте, что с раком знакомы не только животные, но и те формы жизни, которые внешне ничуть не похожи на нас. Растения биологически не имеют отношения к тому, как мы представляем себя самих и других животных, но именно они заставили меня осознать, что рак является фундаментальной частью жизни».

Вместо того чтобы, подобно большинству других исследователей рака, сосредоточиться на клетках, молекулах и генах, Актипис задумалась над тем, не помогут ли ее знания о взаимодействии индивидов в социуме взглянуть на онкологическую тему по-новому. Опираясь на свою диссертацию, описывающую социум как сеть автономных индивидов, объединяемых общностью ресурсов и необходимостью отвечать на внешние вызовы, она предположила, что ткани в организме должны вести себя как коллектив добропорядочных клеток, каждая из которых придерживается пяти золотых правил: не допускать чрезмерного распространения; выполнять предписанные задачи; не потреблять больше ресурсов, чем необходимо; всегда убирать за собой и умереть, когда потребуется.

Перечисленные правила обеспечивают нормальное функционирование любого сообщества, в том числе и нашего собственного; соответственно, в каждом из них возникают проблемы, если индивидуальные члены вдруг решают жить по-своему. Раковые клетки «обманывают», нарушая все правила, поначалу лишь одно или другое, но затем, утверждаясь и распространяясь в организме, все сразу. Они бесконтрольно воспроизводятся, пренебрегают нормальным функционированием внутри органа, пожирают кислород и питательные вещества, создают токсичную кислую среду и упорно отказываются умирать, когда приходит пора сделать это.

После миллиардов лет эволюционного развития многоклеточные организмы существуют как сообщества клеток, где каждая единица нацелена не на удовлетворение своих автономных потребностей, а на выполнение определенной роли в поддержании общего блага и воспроизводстве вида. Этот иерархический порядок не оставляет места для непринужденного образа жизни, который отличал наших одноклеточных предков. Деление клетки находится под строгим контролем, оно управляется множеством сложных, взаимосвязанных молекулярных и генетических процессов, гарантирующих, что каждая клетка будет делиться только там и тогда, где и когда это необходимо. Беспорядок в этом деле недопустим, а для поврежденных или своевольных клеток нет места. Возмутителей спокойствия вынуждают совершить самоубийство ради блага всех остальных, а старые клетки мирно усыпляют. Именно такой режим, каким бы суровым он ни казался, поддерживает наше здоровье.

Тем не менее в любом организованном обществе – человеческом, животном или клеточном – всегда найдутся отдельные единицы, нарушающие правила. (Кстати, я уверена, что каждый из нас делал это лично, особенно когда мы не сомневались, что содеянное сойдет нам с рук.) Подобно тому как человеческий социум процветает и растет, если люди действуют сообща и следуют общественно-правовым нормам, пресекающим конкуренцию или обман, эволюция многоклеточных организмов тоже требует подавления клеточного «мошенничества». Чем больше в таком организме клеток и чем дольше им предстоит сосуществовать бок о бок, тем сложнее этого добиться. В ходе эволюции многоклеточных животных невероятные усилия были потрачены на то, чтобы разработать механизмы подавления клеток-«мошенниц». Чем крупнее живое существо, тем больше членов входит в его клеточное сообщество; в соответствующей пропорции возрастает и вероятность «обмана», заставляющая совершенствовать контрольные механизмы.

Отдельной клетке, ставшей членом крупного многоклеточного проекта, предписывается отказаться от собственной автономии и управления своей эволюционной судьбой. Клетка соглашается на это, рассчитывая, что тело, частью которого она становится, до своей кончины успеет передать ее гены дальше. Тем не менее всегда могут найтись причины, подталкивающие к тому, чтобы нарушить правила, сбросить оковы клеточного коллектива и начать безудержно воспроизводиться.

К несчастью, в подобных случаях незамедлительно возникает очевидная проблема. Клеточный «обман» нарушает баланс между долгосрочной целью всего организма – прожить достаточно долго, чтобы успеть воспроизвести себя, – и внутренним стремлением «мошенницы» быстро получить индивидуальную выгоду за счет соседей. Эта выгода приобретается путем перерождения мятежной клетки в злокачественную опухоль, вопреки даже тому, что в итоге жертвой процесса оказывается и сама его инициаторша. Впрочем, всегда существует естественный количественный предел случаев обмана, с которыми любое сообщество готово мириться: если бы все одновременно решили обманывать, то и многоклеточное животное, и человеческий социум погрузились бы в состояние хаоса, воспроизводя антиутопию в стиле «Безумного Макса».

Объединяйтесь!

Иньяки Руис-Трилло, руководитель лаборатории многоклеточного генома в Институте эволюционной биологии в Барселоне (Испания), – человек, очарованный амебой. Если говорить конкретнее, то он одержим Capsaspora owczarzaki – одноклеточным организмом, который из-за своего необычного образа жизни считается ближайшим из ныне известных родственников многоклеточных животных.

В отличие от большинства других одноклеточных существ, которые все время держатся особняком, Capsaspora в течение жизни пробует три разных варианта. Прежде всего эту амебу можно найти в виде отдельных клеток, плавающих в крови пресноводных улиток. Другим способом ее бытования оказывается компактная споровидная циста, которую формируют отдельные амебы. Наконец, наиболее любопытен третий тип. Реагируя на какой-то пока не опознанный сигнал, амебы вдруг начинают ползти друг к другу, сбиваясь в небольшую группу; в такие периоды они даже выделяют что-то вроде клея, который скрепляет их вместе. Именно здесь, в «серой зоне» между одноклеточностью и многоклеточностью, удобнее всего прояснить правила, регулирующие многоклеточную жизнь, а также разобраться в том, каким образом рак их ломает.

В генах Capsaspora Руис-Трилло и его команда обнаружили множество сюрпризов, которые могут пролить свет и на происхождение многоклеточных сообществ, и на источники рака. Как и следовало ожидать, у Capsaspora имеется полный набор генов клеточного цикла, которые позволяют ей воспроизводиться, а также все прочие механизмы, которые необходимы для создания клетки и обеспечения ее жизнедеятельности, например для «активации» и «отключения» генов или производства энергии. Но при этом интересующая нас амеба обладает и некоторыми другими генетическими функциями, которые представляются абсолютно ненужными, по крайней мере на первый взгляд.

Интересно, что в организме Capsaspora присутствуют практически все гены и молекулы, которые многоклеточные животные используют для формирования различных тканей. Более того, Руис-Трилло обнаружил в этом любопытнейшем одноклеточном предке почти каждую новацию, позже освоенную многоклеточной жизнью. Например, клетки Capsaspora производят молекулы, называемые интегринами, которые, покрывая поверхность клеток животных, позволяют им «склеиваться» и образовывать упорядоченные структуры. У Capsaspora также имеется самобытная версия генов, которые ранее считались атрибутом исключительно животного развития: именно они позволяют клеткам в стадии раннего эмбриогенеза определяться с тем, что в будущем организме будет верхом или низом, передом или задом, левым или правым.

Кроме того, имеются еще четыре или пять генов, которые внешне очень похожи на генетическую подборку, известную как «путь бегемота» (Hippo pathway) и отвечающую за то, насколько крупным станет тело животного. Руис-Трилло научился даже брать эти гены у Capsaspora и вводить в геном плодовой мушки, заставляя их контролировать размер ее глаз. У самой амебы, однако, глаза отсутствуют (да и любой другой орган тоже). Отсюда возникает вопрос: для чего же одноклеточному организму нужны молекулярные атрибуты сложного многоклеточного существа? «Все эти механизмы активируются, когда Capsa переходит из одной формы в другую – амеба превращается в цисту или циста в агрегат, – объясняет Руис-Трилло. – Этот процесс подобен дифференциации у более сложных животных, но здесь он расчленен во времени: сначала вы становитесь одним, затем другим, потом третьим. При этом каждой клетке в каждый определенный момент приходится сохранять лишь одну форму. В этом заключается серьезная проблема одноклеточного организма».

Ребенок, растущий в утробе матери, формирует сотни различных типов клеток, каждая из которых специализируется на выполнении конкретной задачи. Однако если бы мы были похожи на Capsaspora, нам пришлось бы проходить все стадии последовательно: сначала все наше тело становилось бы печенью, а затем мозгом или мускулатурой. Как показывают изыскания Руиса-Трилло, главное отличие людей и других сложных организмов от разрозненного коллектива амеб состоит в том, что в процессе эволюции наши клетки научились выполнять различные задачи одновременно. И хотя у Capsaspora есть все гены, необходимые для назначения различных функций, эта амеба не очень хорошо справляется с многозадачностью.

Более сложные организмы развили несколько уровней изощренных приспособлений, которые позволяют контролировать то, когда и где будут активированы их гены. Хотя многие из этих контролеров имеются и у Capsaspora, это создание лишено бесчисленного множества генетических «контрольных переключателей» дальнего радиуса действия, рассыпанных по всему геному сложных многоклеточных существ. Именно они запускают работу генов в нужное время и в нужном месте, заставляя организм в процессе его развития создавать необходимые виды тканей. Стоит обратить внимание на то, что в раковых клетках сбои происходят именно в дистанционных взаимодействиях между «переключателями» и генами.

Помимо явной генетической недоразвитости по сравнению с многоклеточными организмами, у Capsaspora отсутствует еще одно важное свойство: эта амеба не умеет умирать. Точнее говоря, эти крошечные существа, конечно же, в какой-то момент прекращают существовать, но при этом у них отсутствуют важнейшие компоненты клеточной программы суицида, известной как апоптоз, которая запускается, когда клетки повреждаются или становятся ненужными.

В многоклеточных организмах, включая людей, апоптоз обеспечивает мощную защиту от рака. Вы даже можете это наблюдать на примере собственного тела, когда по легкомыслию обгорите на солнце: чешуйки омертвевшей кожи, которые отслаиваются спустя несколько дней, – это поврежденные клетки, которые слишком испорчены, чтобы воспроизводиться должным образом, и поэтому им «поручается» умереть, а не задерживаться, создавая проблемы в будущем. Неудивительно, что генетические изменения, которые нарушают ключевые компоненты этой суицидальной реакции, оказываются важным этапом в развитии рака: растущая опухоль не только требует воспроизведения все новых клеток, но и нуждается в том, чтобы они не умирали.

В этом открытии запечатлено противоречие между потребностями отдельной составляющей многоклеточного тела и совокупным благом всего его сообщества. «Жизненная цель» одноклеточного организма состоит в том, чтобы произвести как можно больше своих копий и не умереть, но с позиции многоклеточного существа самое главное состоит в том, чтобы клетки, напротив, выполняли свой долг и были готовы умирать для общего блага группы – когда они повреждены, неправильно работают или больше не нужны.

«На протяжении миллиардов лет клетки просто делились: если вы одноклеточный, то вам только этим и приходится заниматься. Однако как только вы оказываетесь внутри другого организма, речь идет уже не только о вас, – говорит мне Руис-Трилло. – Многоклеточность приносит великую пользу организму, и вам в том числе, однако теперь вы попали в абсолютно другие условия, и то, что вы могли делать, будучи автономной единицей, становится невозможным, поскольку вам нужно следить за своим поведением и следовать правилам».

Это проблема, с которой вы, безусловно, сталкивались, если когда-нибудь ездили на отдых с группой друзей. Действия и решения, которые кажутся достаточно простыми для одиночки, внезапно превращаются в предмет сражений за желания и приоритеты, которые разделяют участников. По словам Руиса-Трилло, многие студенты из его лаборатории любят ходить в походы, но это не приводит автоматически к гармоничному отдыху.

«Когда вы идете в поход один, у вас обычно все легко. Вы едите, когда захотите и что захотите, – говорит он. – Вы ставите палатку там, где нравится, и спите тогда, когда хочется, – все по собственному усмотрению. Однако как только вы отправляетесь в поход в составе группы, состоящей из десяти человек, у вас появляются проблемы. Неизбежно начинаются споры: а почему бы нам не поставить палатку здесь или почему нельзя поесть сейчас?»

Чтобы избежать аналогичных трудностей, клетки поддерживают постоянную коммуникацию друг с другом, отправляя и получая сигналы, сообщающие о текущей обстановке и необходимых действиях. Некоторые из этих сообщений представляют собой свободно циркулирующие химические вещества, которые диффундируют от клетки к клетке или перемещаются по кровотоку, в то время как другие больше похожи на старомодную систему «две жестяные банки с веревкой», требующую непосредственного физического контакта между клетками для передачи сигнала. На деле многие гены из числа тех, что нужны для многоклеточности, участвуют в коммуникации между клетками – и с развитием рака контакты этого типа прекращаются.

Хотя многоклеточный образ жизни имеет несомненные преимущества перед одноклеточным существованием, бóльшее количество клеток чревато бóльшими проблемами. Как нередко случается в жизни, чем сложнее что-то устроено, тем чаще оно ломается. Если в многоклеточных организмах наличествуют многоуровневые и сложнейшие регуляторные механизмы, которые позволяют клеткам специализироваться на выполнении различных задач и воспроизводиться в тот момент и в том месте, когда и где это необходимо, то можно не сомневаться и в наличии процессов, которые, пойдя наперекосяк, выведут из строя всю систему. Миллиард лет назад, когда мы были немногим больше амеб, все было гораздо проще.

Четверг воспоминаний^[10]

В 2011 году космологи Пол Дэвис и Чарльз Лайнуивер опубликовали дискуссионную статью под названием «Раковые опухоли как Metazoa 1.0: в поисках генов древних предков», в которой излагалась идея о том, что рак представляет собой не что иное, как атавизм – эволюционный возврат к архаичной форме жизни. Эти авторы видели в раковой опухоли не совокупность «автономно-эгоистичных» клеток, а «деградировавшие» клетки, которые превратились в разрозненный коллектив, похожий на самые первые многоклеточные организмы (Metazoa) и функционирующий под контролем унаследованных от предков, но ранее недоступных генетических программ. Согласно их теории, это атавистическое поведение является своеобразным «безопасным режимом», запускаемым в ответ на стрессовые условия, например на низкий уровень кислорода. Именно такие условия, характерные для ранней Земли в период становления многоклеточных животных, встречаются также в локальной среде, окружающей опухоль.

Мало что раздражает биологов столь же сильно, как физики, вторгающиеся в их предметную область с энтузиазмом беззаботного щенка, получившего новую игрушку. Незваные пришельцы предлагают упрощенческие решения, в которых игнорируется все богатство знаний, бережно накапливаемых десятилетиями. И хотя идее о том, что рак является эволюционным откатом назад, уделили немалое внимание в средствах массовой информации, недовольную реакцию научного сообщества можно было ощутить даже из космоса. Новая гипотеза вызывала либо насмешки по поводу того, что дуэт невежд вообще не разбирается в биологических и генетических причинах рака, либо же разочарование, обусловленное тем, что банальных заявлений о седой древности генов, участвующих в фундаментальных процессах жизни, уже достаточно для того, чтобы обзавестись в научной и популярной прессе репутацией новатора и ниспровергателя устоев^[11].

Атавистическая теория Лайнуивера и Дэвиса явно не согласуется с реалиями современной биологии. Рак вовсе не является откатом к какой-то точке в длинной истории многоклеточной жизни; вместо этого он стимулируется клетками, которые выбрали для себя уникальную эволюционную траекторию в сложной среде, окружающей организм. Они подвергаются давлению естественного отбора, находя и используя в своих мутировавших геномах все, что способно помочь их выживанию (позже об этом будет рассказано более подробно). Кроме того, как показывает работа Руиса-Трилло по изучению Capsaspora, все, что отделяет друг от друга организованную многоклеточную систему и скопище автономных одноклеточных организмов, сводится к двум вещам: жесткому генетическому регулированию и клеточной смерти. Наконец, имеются и некоторые новые и интересные наблюдения относительно того, что может происходить на генетическом уровне, когда «многоклеточный» договор между клетками начинает нарушаться.

Растущая доступность данных, извлекаемых из секвенирования ДНК самых разнообразных видов, позволила ученым составить генеалогическое древо жизни, подробно отображающее отношения между видами, а также то, в какие времена у них были общие предки. Это позволяет с легкостью вычислить возраст любого гена. Например, если какой-то конкретный ген представлен только у видов, принадлежащих к ветви млекопитающих, то можно предположить, что он возник около 65 млн лет назад, когда впервые появились млекопитающие. Однако если его присутствие можно проследить начиная с бактерий, то он окажется гораздо древнее; возможно, такой ген входит в состав генома наших самых ранних одноклеточных предков.

Пару лет назад Дэвиду Гуду – руководителю группы онкологического Центра имени Питера Маккаллума в Мельбурне (Австралия) – пришла в голову блестящая идея нанести на древо жизни постоянно расширяющийся набор раковых генов, обнаруженных в ходе крупномасштабных проектов по секвенированию опухолей. Он хотел выяснить, существует ли какая-либо взаимосвязь между возрастом гена и его ролью в развитии онкологического заболевания. Однако человек, готовый на практике осуществить его проект, появился лишь после того, как к нему в лабораторию пришла молодая венесуэлка Анна Тригос, готовившаяся к защите диссертации.

Приступив к работе, Тригос сделала удивительное открытие: оказалось, что гены, наиболее активные в раковых клетках, одновременно являются и самыми древними. В их число попали те типы генов, которые отвечают за важнейшие жизненные функции, такие как воспроизведение клеток или восстановление поврежденной ДНК, появившиеся на заре одноклеточной жизни. И, напротив, наименее активными оказались гены, сформировавшиеся недавно, имеющиеся в основном у млекопитающих или многоклеточных животных и отвечающие за самые сложные задачи, включая создание специализированных органов и обеспечение коммуникации между клетками.

Та же закономерность проявила себя и во всех типах опухолей, которые она исследовала: в них активируется работа «одноклеточных» генов, в то время как более современные «многоклеточные» остаются пассивными. Отсюда следует, что раковые клетки предрасположены к тому, чтобы пренебрегать своей обычной ролью в клеточном сообществе и вести себя «эгоистично» и независимо. Причем дело не столько в том, что они полностью возвращаются к атавистической амебоподобной форме, сколько в том, что мутации, обычно способствующие росту опухоли и позволяющие клеткам-«мошенницам» процветать, относятся, как правило, к числу тех, что выводят из строя системы, которые обычно поддерживают многоклеточный порядок.

С обманом не справиться

Рак – это цена жизни. Наши многоклеточные тела являют собой что-то вроде воплощенного перемирия, усмиряющего «одноклеточные поползновения», которые от рождения присущи нашим клеткам. Тем не менее некоторые из этих уникальных способностей, отличающих одноклеточных, все равно должны при необходимости активироваться с легкостью. Например, быстрое клеточное воспроизводство требуется для того, чтобы стволовые клетки в крови, костях, кишечнике и коже генерировали многие миллионы новых клеток, которые ежедневно нужны нам для регенерации и заживления ран. Удалите у человека кусочек печени, и оставшиеся клетки на какое-то время обретут феноменальную способность к регенерации, которая восстановит килограмм ткани всего за несколько недель. Но, хотя эти процессы находятся под очень жестким контролем, иногда происходят сбои – и все идет не так.

Как только образуется клеточное сообщество, в нем незамедлительно появляются и клетки-«мошенницы». Сказанное означает, что рак на протяжении всего существования сопровождал не только человека, но и других многоклеточных животных, и это не раз было подтверждено. И если во Вселенной вдруг найдется инопланетная многоклеточная жизнь, то, скорее всего, бóльшая часть ее представителей также будет подвержена раку.

Клетки-«мошенницы» восстают против правил, диктуемых генами, которые участвуют в создании наших тканей и контролируют клеточный рост. Любые изменения, претерпеваемые этими генами, увеличивают вероятность того, что правила будут нарушены, провоцируя возникновение опухолей. Как будет показано в нескольких последующих главах, попытки понять, каким образом эти генетические изменения запускают онкологические процессы, оставались магистральным направлением исследований более столетия.

Однако здесь мы сталкиваемся с чем-то еще более фундаментальным. Как писательница, я всю жизнь пыталась находить аналогии и придумывать метафоры, которые позволяли бы привлечь к естественным наукам тех людей, которым они кажутся интересными, но у которых не хватает знаний, позволяющих разобраться в тонкостях молекулярной биологии. Но, размышляя о клеточном сообществе и обитающих в нем злокачественных «мошенницах», я поняла, что это вовсе не метафора, а описание самой жизни. Все многоклеточные организмы, группы животных или популяции людей представляют собой сообщества, в которых действуют те или иные социальные договоры. Подобные сообщества состоят из членов, которые либо соблюдают предусмотренные ими законы, либо нарушают их. Мошенничество неизбежно, особенно если контроль вдруг ослабевает. В каждом из нас сидит свой Иуда.

Любую группу живых существ можно уподобить прекрасному фракталу, каждая единица которого является лишь уменьшенной версией целого. И поэтому подонки и ренегаты есть у всех, начиная с людей и амеб и заканчивая пчелиными матками и самими раковыми клетками.

3
Ваши клетки-«мошенницы»

Вопрос о том, что вызывает рак, занимает нас на протяжении тысячелетий. Бóльшую часть этого времени рак воспринимался как сверхъестественное наказание, наложенное на человека оскорбленными божествами или вызванное колдовством. Египтяне считали его свидетельством гнева богов, в то время как древние китайские тексты объясняли его нарушением внутреннего равновесия и проявлением «злой» энергии ци. Подобные представления сопровождались убежденностью в том, что путем к исцелению должно послужить возвращение на верную сторону – к правильному богу, задабриваемому молитвами и ритуалами^[12]. Такое восприятие встречается до сих пор, хотя трактовки, предлагаемые ортодоксальными религиями, все чаще вытесняются туманными рассуждениями о «гармонии» или «благополучии». Рак рассматривается как наказание за нездоровый образ жизни или за терпимость к замусоренному миру, а единственная надежда на спасение от него связывается со строгим соблюдением обрядов и ритуалов альтернативной терапии.

Медицинские умы издавна пытались найти более рациональные ответы. В IV веке до н. э. Гиппократ, древнегреческий «отец медицины», выдвинул идею о том, что тело состоит из четырех телесных жидкостей, каждая из которых имеет свой цвет: это красная кровь, белесая мокрота, желтая желчь и черная желчь. Когда эти жизненно важные жидкости находятся в равновесии, человек чувствует себя хорошо. Если же баланс нарушается, то человек заболевает, причем рак появляется от избытка скапливающейся в организме черной желчи.

Римский врач Гален подхватил идею Гиппократа и развил ее, включив в свои тексты. Они служили основой клинической практики в Европе, а также в исламском мире на протяжении более тысячелетия. Гален также обратил внимание на то, что рак молочной железы чаще встречается у женщин, не имевших детей; это заставило его предположить, что эта болезнь может быть результатом задержки в организме женщины какого-то ядовитого вещества, удаляемого при грудном вскармливании^[13].

К 1500-м годам люди начали понимать, что теория жидкостей Галена не имеет смысла, в особенности с учетом того, что никто так и не смог подтвердить существование зловещей, но неуловимой черной желчи. В середине XVI века появилась новая теория, в основу которой были положены наблюдения за множественными случаями рака у членов одной и той же семьи. Она подтолкнула медиков к выводу о заразности онкологических заболеваний. Подобно гипотезе Галена о токсичных молочных железах, само наблюдение было верным, но причина констатируемого явления указывалась неправильно: сегодня мы знаем, что унаследованные генетические изменения значительно повышают шансы заболеть определенными видами рака, чем и объясняется их распространенность в конкретных семьях. Несмотря на то что некоторые заразные инфекции, подобные уже упомянутому вирусу папилломы человека, способны подталкивать клетки к раку, при нормальных условиях заразиться им невозможно. (Впрочем, имеются примечательные исключения, о которых речь пойдет ниже, – см. гл. 8.) Тем не менее эта идея внесла свой вклад в стигматизацию заболевания, заставив вынести первые онкологические больницы за пределы городов, чтобы не подвергать риску население.

Следующим большим этапом стала теория лимфы, которая приобрела популярность с середины XVII века. Она сузила список Гиппократа с четырех жизненно важных жидкостей до двух – крови и лимфы. Как полагали ее сторонники, от их правильного перемещения по телесным каналам зависит человеческое здоровье. Одним из главных апологетов этой концепции был легендарный шотландский хирург и анатом Джон Хантер, который считал, что опухоли возникают в очагах застоявшейся лимфы, вытекшей за пределы кровотока. Благодаря Хантеру и другим известным сторонникам теория лимфы просуществовала до середины XIX века, после чего была опровергнута неугомонными патологоанатомами, которые с помощью своих новомодных микроскопов доказали, что опухоли на деле состоят из человеческих клеток, а не из загустевшей жидкости.

Рак действительно содержал какие-то клетки, но их происхождение по-прежнему оставалось загадкой. По мере того как ученые изо всех сил старались разобраться в странном и чудесном клеточном мире, открывающемся под их микроскопами, появлялись всевозможные новые идеи. Одни считали, что рак является порождением каких-то необычных маленьких клеток, отделяющихся от слоя ткани, известного как бластема. Другие создавали собственные вариации той же темы, доказывая, что опухолевые клетки спонтанно образуются из загустевшей жидкости, просачивающейся из кровеносных сосудов, или же представляют собой остатки того «багажа», которым мы обзавелись еще в утробе матери (кстати, в случае детского рака эта идея оказалась верной – см. гл. 5). Все эти теории боролись между собой бóльшую часть столетия, причем каждая имела ученых сторонников в различных частях Европы и Соединенных Штатов.

Пристальные наблюдения со временем выявили тот факт, что раковые клетки придерживаются фундаментального принципа биологии: omnis cellula e cellula – «все клеточное происходит из клеток». Следовательно, рак – не проклятие, не заразная болезнь, не застой (или свертывание) крови. Он возникает в тот момент, когда наши собственные клетки начинают «обманывать» нас, бесконтрольно воспроизводясь и в конце концов захватывая другие части тела. Тем не менее такой подход лишь позволяет понять, что такое рак, не объясняя, почему он возникает. Так какие же причины заставляют добропорядочные клетки ломать рамки хорошего поведения и начинать своевольничать?

Слежка за клетками

XIX век был захватывающим временем для человека, обладающего микроскопом (и, заметим, в основном это были мужчины). Инструменты и методы микроскопии быстро развивались, включая разработку ярких синтетических красителей, созданных из химикатов каменноугольной смолы. Эти совершенствования позволили зорким ученым «шпионить» за внутренней работой клеток.

Одним из занимавшихся этим делом специалистов стал немецкий биолог Вальтер Флемминг. Его заинтриговало то, каким образом темное вещество, находящееся в сердце каждой клетки и названное им хроматином, впитывает краситель. Анализируя клетки саламандры, он описал то, как хроматин меняет свою форму, превращаясь в длинные нити, когда клетка готовится к делению. Ученый также заметил, что каждая новая клетка в ходе этой процедуры получает равную долю таких нитей. В предложенной Флеммингом терминологии этот процесс был обозначен термином Karyomitosis, а тонкие нити получили название Mitosen. Термин «митоз» применительно к клеточному делению прижился довольно быстро, но броское название «хромосома», обозначающее хрупкие нити ДНК, которые содержат инструкции по жизнедеятельности каждой клетки, придумал другой немецкий ученый, Генрих Вильгельм фон Вальдейер-Харц.

Хотя в то время практически ничего не было известно о ДНК или механизме наследования, любопытный процесс копирования и распределения хроматина показался ученым очень важным. В 1890 году еще один немец, анатом Давид фон Ганземан, сфокусировал внимание – а также свой микроскоп – на странных клетках внутри опухоли, заметив, что для некоторых из них митоз проходит весьма причудливым образом. Когда делится обычная клетка, она устанавливает что-то вроде двух «полюсов» на противоположных своих концах, похожих на Северный и Южный полюсы на глобусе. Затем два идентичных набора хромосом начинают расходиться, тяготея к каждому из «полюсов»: иначе говоря, после того как клетка разделится вдоль «экватора», каждое ее дочернее порождение будет обладать полным набором ДНК. Однако, наблюдая за раковыми клетками, Ганземан заметил, что у них зачастую не два «полюса», а три или даже больше.

Как и следовало ожидать, это создает большую путаницу, поскольку клетке в подобной ситуации требуется разделить два на три. Более того, немецкий ученый заметил, что, даже если раковые клетки «одумываются» и формируют лишь два «полюса», хромосомы не всегда делятся между ними поровну. Ганземан заподозрил, что отмеченный хромосомный дисбаланс и есть ключевой признак рака, – вполне вероятно, это первый этап в развитии опухоли. Более того, он предположил, что раковые клетки, не испытывавшие явных затруднений с митозом, могли иметь какие-то проблемы с хромосомами. Слишком малые размеры последних не позволяли уточнить эту догадку, но в свете последующего открытия генов и мутаций, вызывающих рак, она оказалась удивительно прозорливой.

К сожалению, идеи Ганземана остались практически незамеченными – возможно, из-за того, что в то время все были одержимы идеей о почкующейся бластеме. В итоге в истории генетических исследований рака его имя зачастую оказывается в тени Теодора Бовери, биолога и тоже немца. В 1914 году, когда Европа стояла на грани саморазрушительной войны, он опубликовал небольшую монографию под названием «О происхождении злокачественных опухолей» (Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren), в которой изложил свои наблюдения и мысли по поводу странного «танца хромосом» внутри раковых клеток. Большая часть книги представляет собой подробное описание возможных сбоев, сопровождающих оплодотворение яйцеклетки морского ежа – организма, выбранного Бовери для проведения опытов. В этом ряду упоминались лишние сперматозоиды, недостающие хромосомы, множественность «полюсов» и остановка митоза, причем каждый из этих вариантов не предвещал морскому ежу ничего хорошего.

Несмотря на то что Бовери почти не рассматривал раковые клетки обособленно, его заинтриговала взаимосвязь между хромосомным хаосом в яйцеклетках морского ежа и повышенной активностью рака. Он предположил, что клетки опухоли идут вразнос из-за «специфически аномального хромосомного состава», сославшись на Ганземана, первым заявившего об этом. Бовери также высказал предположение о возможном существовании «ингибирующих хромосом», в случае потери которых клетка начинает неконтролируемое деление; иначе говоря, он проницательно предвидел сделанное в будущем открытие генов-супрессоров, тормозящих развитие опухоли. Он также предсказал (или счастливым образом угадал) то, что участки хромосом, отвечающие за определенные свойства, – теперь мы называем их генами, – скорее всего, выстраиваются в хромосоме в определенном порядке. Бовери скончался в 1915 году, спустя год после публикации своей небольшой книги, завещав жене-американке Марселле перевести ее на английский язык и донести изложенные в ней идеи до широкой аудитории.

Мысль о том, что рак является результатом внутренних хромосомных неполадок нормальных клеток, становилась все более популярной в первые десятилетия XX века. Американский патолог Эрнест Тайцзер в 1916 году впервые использовал словосочетание «соматическая мутация»; с его помощью он отстаивал подход, согласно которому опухоли возникают из-за модификаций наследственного материала в обычных (соматических) тканях тела. К 1922 году выдающийся генетик Томас Хант Морган, занимавшийся плодовыми мушками, также поддержал это изобличение дефектных генов, предположив, что «рак возникает в результате повторяющейся соматической мутации определенного гена». Так родилась теория соматических мутаций, которая объясняла рак мутациями в генах обычных клеток, заставлявшими их сбиваться с правильного пути и бесконтрольно воспроизводиться.

На протяжении XX века ученые разбирались в деталях того, как именно все это происходит. Сегодня нам известно, что хромосомы – длинные цепи ДНК, состоящие из четырех химических «строительных блоков» (нуклеотидных оснований), соединяемых воедино в бесконечном разнообразии комбинаций. Гены же представляют собой более короткие участки ДНК, собранные в одной хромосоме. Они являются своеобразными биологическими инструкциями, которые указывают клеткам, как им расти и воспроизводиться, какую работу выполнять в организме и когда умирать. Именно последовательность упомянутых оснований – аденина (А), тимина (Т), гуанина (G) и цитозина (С) – передает информацию, заключенную в гене, действуя как молекулярный «алфавит», излагающий рецепты жизни.

Человеческий геном – полный набор ДНК, необходимый для создания человека, – содержит 20 000 генов (плюс-минус несколько тысяч^[14]), распределенных по 23 парам хромосом. Тем не менее настоящие гены составляют лишь менее 2 % от общего объема генома. Все остальное в научно-популярной литературе часто называют «мусорной ДНК», хотя технически правильнее говорить о «некодирующей ДНК», поскольку она не содержит зашифрованных генетических инструкций для производства белковых молекул. Некоторые составляющие этого массива содержат в себе около миллиона «переключателей», активирующих и дезактивирующих гены, а также структурные компоненты, требующиеся для поддержания правильного числа и длины хромосом при делении клетки. Существуют участки, состоящие из молекулярных нитей, известных как некодирующие РНК, которые либо сами по себе выполняют важные функции, либо помогают контролировать активность других генов. Кроме того, есть еще и изрядная толика такого генетического «мусора», который на первый взгляд кажется полностью бесполезным, хотя специалисты-генетики горячо обсуждают, до какой степени это предположение верно.

По мере того как мы растем, превращаясь из оплодотворенной яйцеклетки в ребенка, а затем во взрослого человека, тысячи генов должны быть активированы в нужных местах и в нужное время – при наличии того количества воспроизводимых клеток, которое необходимо для формирования и поддержания организма. Поэтому вполне логично ожидать, что любые изменения в «буквенном наборе» этой генетической программы могут вызывать проблемы. «Орфографическая ошибка» в каком-то важном гене способна заставить клетку бесконтрольно воспроизводиться. Или же такой сбой может нарушить инструкцию, которая предписывает клетке умереть, когда она получает повреждение или становится старой. Дальнейшие изменения в других жизненно важных генах ведут к развитию агрессивной и непобедимой опухоли, в конечном счете наделяя некоторые из взбунтовавшихся клеток способностью вырываться на свободу и блуждать по телу.

Такая линия размышлений подвела к идее о том, что рак есть, по сути, заболевание ДНК. Отсюда, в свою очередь, вытекали два логичных вывода. Во-первых, если научиться с точностью выяснять, какие именно неисправные гены и молекулы провоцируют неконтролируемый рост клеток, формируя опухоль, то появляется шанс обзавестись «волшебными пулями», способными их останавливать (к этой мысли мы вернемся позже). Во-вторых, если мы, по идее, должны уметь с точностью устанавливать причину рака, то, отследив те изменения в ДНК (мутации), которые привели к развитию рака у конкретного человека, и определив, что вызвало их, мы, вероятно, сможем разгадывать те или иные биологические загадки.

Если отодвинуть в сторону теории, основанные на черной желчи и божьем гневе, то, по-видимому, самым старым научным исследованием, связывающим тип рака с конкретной причиной, окажется трактат «Предостережения против неумеренного употребления табака» (Cautions Against the Immoderate Use of Snuff), который в 1716 году опубликовал британский врач и ботаник Джон Хилл. На пятидесяти с лишним бросающих в дрожь страницах Хилл описывает вызревание и рост твердых опухолей в носовой полости мужчин, которые нюхали табак, надеясь, что его слова будут «полезны, поскольку подобное злоупотребление чревато представленными заболеваниями».

Еще более объемная работа под названием «Хирургические наблюдения за катарактой, полипом в полости носа и раком мошонки» (Chirurgical Observations Relative to the Cataract, the Polypus of the Nose and Cancer of the Scrotum) была опубликована четырнадцать лет спустя Персивалем Поттом, британским хирургом, проявлявшим пристальный профессиональный интерес к гениталиям несовершеннолетних лондонских трубочистов. Большинство этих брошенных родителями мальчиков, живших в грязи и унижении, отправляли работать в дымоходы либо вообще голыми, либо одетыми в рубашки и брюки свободного кроя. В результате у многих из них развивались болезненные и деструктивные опухоли половых органов, известные под названиями «рак трубочистов» или «эпителиома мошонки».

Потт не только обнаружил, что подобные виды рака поддаются излечению, если провести операцию до того, как болезнь начнет распространяться, но также понял, что болезнь провоцируется сажей, скапливающейся на чумазых мальчишеских яичках. Полученные результаты побудили его развернуть кампанию за улучшение условий труда юных чистильщиков труб, предусматривающее регулярное посещение ими бани и выдачу им обтягивающей защитной одежды, какую носили трубочисты в Германии и других странах. По всей Европе подобные рекомендации служб общественного здравоохранения привели к искоренению этой разновидности рака всего за несколько десятилетий. В Британии, однако, отстаиваемому Поттом улучшению условий труда маленьких трубочистов мешали интересы богатых домовладельцев и страховых компаний, а также бригадиров и прорабов, чей доход зависел от рабского труда мальчиков. Благодаря аргументам о том, что жизнями нескольких бедных детей вполне можно рискнуть ради того, чтобы защитить дымоходы богачей от грязи и пожаров, ужасающие условия работы британских трубочистов и сопряженные с ними тяжкие раковые заболевания сохранялись на протяжении значительной части XIX века.

Лишь в 1930-х годах ученым удалось подтвердить гипотезу Потта: они показали, что нанесение разведенной сажи на выбритую кожу мышей может вызвать образование опухолей. Тем же методом были выявлены канцерогенные свойства ряда вредных химических веществ, включая бензпирен и полициклические ароматические углеводороды. Тот факт, что некоторые из них содержатся также и в табачном дыме, впервые заставил задуматься о том, что популярная привычка, рекламируемая кинозвездами и одобряемая врачами, может оказаться не такой уж и безопасной. Взявшись за ту же проблему с другой стороны, британские ученые Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл в 1950 году обнародовали результаты обследования более 2000 пациентов, поступивших в двадцать больниц Лондона, которое подтвердило, что у курильщиков гораздо больше шансов обзавестись раком легкого по сравнению с теми, кто не курит, или с людьми с другими типами рака.

Хотя именно Долл и Брэдфорд Хилл сегодня пользуются репутацией ученых, подтвердивших связь между раком легкого и курением, на самом деле ее обнаружили на десять с лишним лет раньше. Тем не менее имелась важная причина, из-за которой эта более ранняя работа, демонстрирующая опасности табакокурения, была проигнорирована, – ее выполнили нацисты.

Ученые, которые в 1930-е годы трудились в управляемом нацистами Йенском университете в Германии, были первыми, кто выявил связь между курением и развитием рака у людей, придумав также термин «пассивное курение». Но, поскольку добытые ими данные были опубликованы на немецком языке в разгар Второй мировой войны, им не уделили почти никакого внимания. Что еще важнее, именно Йена была академической колыбелью аморальной и превратной науки о расах, которая способствовала оформлению евгенической политики нацистов, погубившей миллионы «ненужных» людей, включая евреев, цыган, гомосексуалов, представителей различных этнических меньшинств, а также инвалидов – как детей, так и взрослых. Таким образом, скептицизм, утвердившийся в то время в отношении любого исследования, организованного в этом печально известном университете, был вполне объяснимым; более того, его не могла поколебать даже научная обоснованность результатов. Сам Гитлер, кстати, был фанатичным борцом с курением, что, вероятно, не сильно помогло в деле борьбы против табака.

Иные доказательства, на сей раз уже не имеющие отношения к нацистам, были представлены в 1948 году в статье, которую написал хирург-онколог Виллем Вассинк из больницы Антони ван Левенгука в Амстердаме. В этом материале он показал, что у заядлых курильщиков в двенадцать раз больше шансов заболеть раком легкого, чем у некурящих. Однако из-за того, что его труд вышел на голландском языке, эта информация тоже не попала в англоязычные медицинские учебники. Еще раньше, в 1931 году, аргентинский врач Анхель Роффо обнаружил, что экстракт табачной смолы, нанесенный на уши кроликов, может вызывать рак, в то время как чистый никотин нет. Однако статьи этого специалиста, как и все наиболее актуальное по теме курения, печатались в немецких журналах, и потому англоязычный мир их опять-таки не заметил.

Несмотря на предвзятость медицинского сообщества в отношении всего, что было сделано нацистами и/или не было опубликовано на английском языке, даже британцам Доллу и Брэдфорду Хиллу пришлось изрядно потрудиться, чтобы привлечь внимание к своим открытиям, которые они считали железобетонным доказательством причастности курения к развитию рака легкого. Членство Долла в Коммунистической партии Великобритании считалось достаточным основанием для того, чтобы игнорировать проводимую им работу, несмотря даже на то, что его напарник Брэдфорд Хилл был вполне добропорядочным гражданином с хорошими связями в истеблишменте. Размышляя о том, что могло бы заставить британских врачей сосредоточиться на их разработках, Долл и Брэдфорд Хилл решили, что есть единственный способ: надо было продемонстрировать, что курение убивает и самих медиков, а не только их пациентов.

В 1951 году они привлекли 40 000 врачей к самому амбициозному исследованию, когда-либо проводившемуся до того момента. На протяжении нескольких лет за его участниками наблюдали с целью установить связь между курением и здоровьем. Для того чтобы сделать первые выводы, не пришлось даже ждать окончания программы. Уже к 1954 году цифры четко показывали, что рак легкого у курильщиков встречается в двадцать раз чаще, чем у некурящих. К 1956 году была установлена прочная корреляция курения с целым букетом иных заболеваний, включая инфаркты, хронические болезни легких и рак пищевода. Тем не менее лишь в 1960-х годах введение ограничений на продажу и рекламу табачной продукции ради здоровья нации стали считать хорошей идеей, а продажи табака начали снижаться только с начала 1970-х.

В современную эпоху наши ответы на вопрос о том, чем вызывается рак, подкреплены более подробной информацией. Быстрый поиск в интернете немедленно обнаруживает целый спектр идей на этот счет, от безусловно очевидных до весьма туманных. Курение, плохое питание, наличие вредных химикатов в окружающей среде, ультрафиолетовое излучение солнца, определенные вирусы, наследственные генетические дефекты, шаткая иммунная система и так далее, и так далее – список можно продолжать бесконечно. Кроме того, в СМИ периодически появляются и более необычные «подозреваемые»: среди факторов, которые мне особенно по душе, достойны упоминания занавески для душа, включение света во время ночного похода в туалет и как верх нелепицы – вода. Проект газеты The Daily Mail под названием «Онтология онкологии» (The Daily Mail Oncology Ontology Project) оказался недолговечным блогом, в котором была предпринята попытка каталогизировать страсть газеты к разделению всех неодушевленных предметов на те, которые вызывают рак, и те, которые лечат его. Впрочем, осознав грандиозные масштабы своего замысла, анонимный автор проекта быстро сдался.

Однако, как известно любому хорошему статистику, существование корреляции еще не доказывает наличие причинно-следственной связи: простая фиксация того факта, что многие люди, страдающие одним и тем же видом рака, подвергались одному и тому же виду внешнего воздействия, не означает обнаружения причины их заболевания. В отношении рака выделение какой-то одной причины, вызвавшей болезнь, вообще представляется весьма проблематичным делом. Есть много курильщиков, которых рак миновал, и множество некурящих, которые с ним столкнулись, но цифры все же показывают, что в сопоставлении с некурящими курильщики имеют больше шансов заболеть^[15]. Поэтому о подобных вещах лучше говорить как о «возможных» причинах – или же, подходя к делу сугубо технически, называть их «факторами риска».

Тот или иной фактор можно назвать причиной рака в том случае, если его воздействие повышает вероятность заболеть на фоне прочих равных условий для людей одного возраста. Предложу аналогию: если вы возьмете 2 млн автомобилистов и половину из них, выбранную случайным образом, угостите четырьмя порциями виски, а потом отправите всех на трассу М40 Оксфорд – Лондон, то у вас появятся основания не только держаться подальше от этой автомагистрали, но и ожидать, что больше несчастных случаев произойдет в том сегменте, который отведал спиртного. Вместе с тем вы вполне можете рассчитывать и на то, что многие из нетрезвых водителей все-таки доберутся до столицы невредимыми, а несколько трезвых, напротив, попадут в аварии по каким-то иным причинам.

Тем не менее подобные рассуждения о рисках и вероятностях не удовлетворяют молекулярных биологов, стремящихся точно узнать, как именно те или иные вещи вызывают рак. Если, как утверждает теория соматической мутации, рак возникает из-за поломки определенных генов внутри клеток, то у нас должна быть возможность отыскать следы повреждений, оставленных в геноме провоцирующими его субстанциями. А чтобы сделать это, нам необходимо научиться читать рецептурную книгу жизни.

Читая рецепты

Первый надежный метод чтения последовательностей «букв» (оснований) в цепочке ДНК, известный как секвенирование ДНК, был разработан в конце 1970-х годов британским биохимиком Фредом Сэнгером, чье имя теперь носит одно из научных учреждений Кембриджа^[16], которое стало одним из крупнейших в мире, занимающихся этой процедурой. Первоначальная методика Сэнгера была времязатратной и громоздкой; ее минусом было и то, что она позволяла ученым расшифровать в лучшем случае лишь пару сотен оснований. Поэтому вместо того, чтобы перебирать в поисках злокачественных мутаций все 6 млрд «букв» человеческого генома, ученые решили сосредоточиться лишь на одном гене, TP53, который кодирует активный белок-протектор p53. Эта мощная молекула обычно подавляет развитие рака, запуская программу клеточной смерти, если повреждение ее ДНК невосстановимо. Интересно, что сбои в работе этого гена или в его контрольных механизмах отмечены в большинстве человеческих опухолей.

К 1990-м годам исследователям из США удалось показать, что различным видам рака сопутствуют свои уникальные мутации гена TP53. Появление каждого из этих изменений, скорее всего, обусловливалось разными факторами, причем некоторые из них – например, химические соединения в табачном дыме или ультрафиолетовое излучение солнца – оставляли после себя специфические повреждения ДНК.

Идея о том, что определенные канцерогены^[17] способны оставлять в геноме раковых клеток характерные следы, заинтриговала Майка Стрэттона, молодого генетика, который занимался мутациями в опухолях, поражающих мышцы и другие мягкие ткани (ныне он директор Института Сэнгера). Интересовавший его вопрос звучал так: если эти виновники развития рака оставляют свои «отпечатки пальцев» в TP53, то способны ли они делать то же самое в остальных 19 999 генах или во всей нашей ДНК? К его сожалению, технологии того времени не справлялись с задачей перебора миллиардов нуклеотидных оснований человеческого генома, и поэтому ему пришлось набраться терпения.

Решение пришло пятнадцать лет спустя, когда был освоен метод секвенирования нового поколения: приборы, расшифровывающие последовательность нуклеотидов в ДНК, теперь позволяли ученым перейти от «чтения» сотен оснований за раз к «чтению» тысяч или даже миллионов. Стрэттон сразу понял, что эта технология может перевернуть наши представления о генетических изменениях, претерпеваемых отдельно взятой опухолью. Он мобилизовал весь обширный парк секвенаторов ДНК, имевшихся в Институте Сэнгера, на полнейшую расшифровку каждой «буквы» в ДНК отдельной опухоли.

К 2010 году он и его команда получили первое полное описание ракового генома. Это были подробные карты, показывающие все генетические изменения и мутации, которые сопровождали два отдельных случая онкологического заболевания, первым из которых был рак кожи, а вторым – рак легкого курильщика. Выбор был далеко не случайным: десятки лет наблюдений за населением и лабораторной работы показали, что ультрафиолет выступает, по всей вероятности, самым значительным фактором риска, подталкивающим развитие меланомы, а связь между курением и раком легких также уже не вызывала сомнений, ибо было установлено, что в сигаретном дыме содержится более шестидесяти канцерогенов.

Имея таких «подозреваемых», Стрэттон и его команда располагали отличными шансами найти в геноме четкие «отпечатки пальцев». Однако, хотя они и ожидали увидеть те же разновидности мутаций, которые были обнаружены в первоначальных исследованиях TP53, масштабы открывшегося их взорам геномного вандализма по-настоящему поразили ученых.

Рак легкого проистекал из 23 000 мутаций, 132 из которых поражали гены. Специалистами были зафиксированы сотни небольших участков, которые отсутствовали или дублировались, а также более пятидесяти крупномасштабных перестроек, при которых целые фрагменты одной хромосомы были вырезаны и вставлены в другое место. При этом, как и следовало ожидать, геном нес на себе характерные следы повреждений, связанных с употреблением табака. С меланомой кожи дела обстояли еще хуже: здесь было выявлено более 33 000 одиночных «опечаток», многие из которых обладали классическими признаками повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением, – наряду с тем что обширные участки хромосом были удалены, переставлены и реорганизованы. Сам масштаб мутаций превзошел все, что выявлялось ранее при любом виде рака человека, а полученные результаты служили убедительным доказательством того, что в геноме действительно можно рассмотреть следы определенных канцерогенов.

Стрэттон с коллегами начал расширять зоны поиска, изучая особенности мутаций в опухолях других видов. Однако команда столкнулась с проблемой: при наличии тысяч и тысяч мутаций в типичной опухоли детективная работа заметно осложняется в случае тех раковых заболеваний, для которых, в отличие от рака кожи и рака легкого, нет очевидных «главных подозреваемых». Более того, даже у этих двух видов, которым, как считалось, присущ лишь один ключевой фактор риска, нашлось множество мутационных «отпечатков пальцев», которые нельзя было связать с разрушительным воздействием табака или ультрафиолетового излучения.

Усилия по упорядочиванию мутаций в геноме опухоли можно уподобить работе судмедэксперта, снимающего отпечатки пальцев на месте преступления. Возможно, вам повезет, и вы найдете пару идеальных отпечатков на оконном стекле или на дверной ручке, которые совпадут с отпечатками известного убийцы, хранящимися в вашей базе данных. Однако, скорее всего, вы обнаружите лишь мешанину из отпечатков, оставленных множеством людей, от жертвы и убийцы до полицейских и посторонних. Они будут разбросаны по разным поверхностям, слоями накладываясь друг на друга. И как тут разобраться, что кому принадлежит? И как установить, кто преступник?

К счастью, аспирант Стрэттона Людмил Александров, ныне ставший доцентом в Калифорнийском университете в Сан-Диего, нашел выход из этого затруднения. Он понял, что каждый «отпечаток», оставленный в опухоли той или иной мутацией, можно распознать посредством особого математического метода – так называемого слепого разделения сигнала, ранее использовавшегося для сепарации данных, получаемых из разных источников: например, разбиения единого аудиофайла на отдельные вокальные и инструментальные дорожки.

Алгоритм Александрова позволил выявить двадцать различных мутационных сигнатур из 5 млн мутаций в более чем 7000 опухолей, покрывающих тридцать наиболее распространенных видов рака. Некоторые «отпечатки пальцев» были обнаружены во всех опухолях без исключения, в то время как остальные были характерны лишь для единичных видов. Во всех образцах рака присутствовали по крайней мере две отличительные сигнатуры, а в некоторых их было не менее шести. Через несколько лет это число выросло до тридцати уникальных мутационных «отпечатков», каждый из которых был оставлен различной агентурой. Еще более обширный анализ почти 85 млн мутаций в 25 000 раковых опухолях увеличил число сигнатур до 65, хотя по-настоящему уникальными являются, вероятно, около полусотни из них.

Теперь мы начинаем понимать и механизмы возникновения этих характерных феноменов. Канцерогенные химические вещества вызывают мутации, вступая в непосредственный контакт с определенными основаниями и воздействуя на их форму. Эти изменения нарушают молекулярную основу таких фундаментальных процессов, как копирование ДНК или считывание генов, поэтому их необходимо исправлять, иначе клетка не сможет остаться здоровой и функционировать должным образом. Например, бензпирен (один из основных канцерогенов, содержащихся в табачном дыме) и афлатоксин (вызывающее рак химическое вещество, вырабатываемое некоторыми плесневыми грибами) обыкновенно связываются с гуанином (G). Однако каждое из этих повреждений так или иначе устраняется, оставляя характерные изменения в последовательности ДНК.

Напротив, ультрафиолетовое излучение ведет к мутациям, заставляя связываться друг с другом соседние цитозины (C). Эта необычная форма воспринимается при копировании ДНК как пара тиминов (T), что приводит к устойчивому изменению последовательности ДНК на этом участке. Аристолохиевая кислота – химическое вещество, найденное в растениях семейства Aristolochia (кирказоновые)^[18], – оставляет другой след, меняя последовательность в паре аденин – тимин (AT) на противоположную – тимин – аденин (TA). Любопытно, что бензпирен оставляет свои вредоносные «отпечатки пальцев» только в случаях онкологических заболеваний, связанных с курением, таких как рак легкого и рак гортани: эти ткани непосредственно подвергаются воздействию дыма. Однако благодаря крупномасштабным популяционным исследованиям нам известно, ч�

Скачать книгу

Переводчик Мария Смирнова

Научный редактор Игорь Самойленко, канд. мед. наук

Редактор Андрей Захаров

Издатель П. Подкосов

Руководитель проекта А. Тарасова

Ассистент редакции М. Короченская

Арт-директор Ю. Буга

Корректоры Е. Барановская

Компьютерная верстка А. Ларионов

This edition is published by arrangement with Aitken Alexander Associates Ltd. and The Van Lear Agency

* * *

Посвящается
жизни, любви и утрате

За кругом круг – вращение все шире,
Хозяина уже не слышит сокол;
Распалось все; держать не может центр;
Анархия распространилась в мире.
У. Б. Йейтс

Введение

Эта история не о раке. Это рассказ о жизни. Я хочу показать, что рак – не какая-то современная болезнь человечества, а нечто такое, что встроено в фундаментальные процессы биологии. Мы увидим, что бунт раковых клеток уходит корнями в сами первоисточники многоклеточной жизни, туда, где зарождались упорядоченные клеточные структуры, из которых, в свою очередь, вышли клетки- «мошенницы». Оглянувшись назад, на столетнее изучение онкологических заболеваний, мы увидим, как ученые постепенно раскрывали генетические секреты рака, обретая знание, которое было одновременно и революционным, и дезориентирующим. Мы узнаем, каким образом те же силы эволюции, которые формируют впечатляющее разнообразие жизни на Земле, проявляют себя и на уровне мятежных клеток. Кроме того, мы поймем важную вещь: если мы хотим победить рак, то придется научиться взаимодействовать с этими «мятежницами», а не выступать против них. И хотя отрицать собственную биологию невозможно – никто не способен жить вечно, мы с нетерпением будем ждать будущего, в котором любой человек, узнав, что у него рак, следом услышит: «Не волнуйтесь, мы знаем, что делать».

1
Начнем с самого начала

Все начинается с единицы.

Несмотря на то что приблизительно 3,8 млрд лет назад в первичном бульоне плавало много других похожих объектов, клетке LUCA[1] повезло больше остальных. Возникшая в жаркой, темной и душной среде вокруг древних глубоководных гидротермальных источников, LUCA была простой клеткой, подобной бактерии, которая каким-то образом сумела накопить компоненты, необходимые для независимого существования: весь набор молекулярных механизмов и генетических инструкций, позволяющих производить энергию, поддерживать метаболизм и, самое главное, воспроизводиться.

Древнее и современное

Сначала они объединились с группой ученых из близлежащей больницы, которые могли постоянно обеспечивать их мышами, страдающими от различных видов рака. Затем они мумифицировали этих маленьких животных всеми возможными способами: так, некоторые особи были сброшены в местное болото, чтобы имитировать мумии, найденные в торфяных трясинах; другие замораживались в куске льда или закапывались в горячий песок; наконец, нескольких мышей подвергли полноценному ритуалу погребения по древнеегипетским правилам, аккуратно удалив, прежде чем забинтовать тельце, крошечные внутренние органы и поместив на их место соду и натуральные смолы[2]. Завершив мумификацию, исследовательницы начали пропускать мышей через компьютерный томограф, выясняя, насколько хорошо их опухоли сохранились в процессе. Обнадеживающим открытием стало то, что признаки рака были четко видны у всех мумифицированных животных; исходя из этого, можно предположить, что компьютерная томография почти всегда фиксирует крупные опухоли, когда дело доходит до изучения мумий человека. «Рак не является современным заболеванием, – подчеркивает Киркпатрик, – им болели на протяжении всей истории. В окружающей среде есть канцерогены; кроме того, имеются генетические факторы и инфекции, которых почти невозможно избежать. Я убеждена, что об этом следует информировать публику, поскольку люди страдают, подчас считая именно себя виновными в том, что их настиг рак».

Все твари, большие и малые

Размер имеет значение

1 «Последний всеобщий предок» (LUCA – Last Universal Common Ancestor) – название, которое получил самый недавний из известных нам организмов, положивший начало всей жизни на Земле. (Разумеется, тут можно поспорить, не размывает ли срок почти в 4 млрд лет само понятие «недавний».)

2 По словам Киркпатрик, еще немного – и они построили бы крошечную пирамиду.

3 Опухоли мягких тканей не сохраняются, и поэтому здесь возникают те же затруднения, которые мешают ставить точный диагноз древним людям. К сожалению, окаменелости не сопровождаются заключением ветеринара, так что тут действительно есть о чем дискуссировать.

4 Обращает на себя внимание любопытное различие между полами, которое, не коррелируя с чем-либо еще, состоит в том, что мужчины немного чаще женщин заболевают раком в более молодом возрасте. Откликаясь на это, весьма спорная «гипотеза бабушки» утверждает, что бабушка приносит ощутимую пользу, помогая ухаживать за внуками, в то время как дедушка меньше участвует в воспитании внучатого поколения – и потому менее ценен с эволюционной точки зрения.

Скачать книгу

Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни бесплатное чтение

Кэт Арни Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

* * *

Введение

1 Начнем с самого начала

Древнее и современное

Все твари, большие и малые

Размер имеет значение

Раку не подвержены

Современная жизнь – отстой[5]

2 Цена жизни

Познакомьтесь: Амебы-«мошенницы»

Острая проблема

Объединяйтесь!

Четверг воспоминаний[10]

С обманом не справиться

3 Ваши клетки-«мошенницы»

Слежка за клетками

Читая рецепты

Введение

1Начнем с самого начала

Древнее и современное

Все твари, большие и малые

Размер имеет значение

Кэт Арни
Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

1
Начнем с самого начала

Современная жизнь – отстой^[5]

2
Цена жизни

Четверг воспоминаний^[10]

3
Ваши клетки-«мошенницы»

1
Начнем с самого начала