Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего бесплатное чтение

Азра Раза
Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Шехерезаде

Khurshid-e-Jahan Taab Ki Zau Tere Sharar Mein

Abad Hai Ek Taza Jahan Tere Hunar Mein

Искра в тебе – сияющее солнце,

В твоем таланте живет новый мир

АЛЛАМА ИКБАЛ

И моим братьям и сестрам

Амере, Атийе, Тасниму, Джаведу,

Зухре и Аббасу

В честь общих ценностей “Большой семерки” – глубокой любви друг к другу и к Зияду Али Разе и бегум Захир Фатиме, в память о счастливейших временах в Гулистане-э-Раза – надежном, теплом, счастливом доме в нашем любимом Карачи

Нужно вкладывать в изыскания больше сердца, ибо

Наши ногти в долгу перед неразвязанными узлами

ГАЛИБ

Зренье свой мир сотворило.

Сердце пускай творит

Из картин, заключенных в тебе…

РАЙНЕР МАРИЯ РИЛЬКЕ^[1]

Azra Raza

The First Cell

And the Human Costs of Pursuing Cancer to the Last

© 2019 by Azra Raza

© А. Бродоцкая, перевод на русский язык, 2022

© ООО “Издательство АСТ”, 2022

Издательство CORPUS^®

Пролог
Рак и его тяготы

Ранней весной 1998 года у моего мужа Харви Прейслера диагностировали рак. На следующий год мы собирались свозить нашу пятилетнюю дочь Шехерезаду и приехавших из Пакистана двоих детей моего брата Джаведа – Мусу и Батуль, восьми и двенадцати лет, – в Сан-Франциско. Мы уже дважды откладывали поездку, и дальше откладывать было уже нельзя. Дети мечтали поехать, а поскольку у Харви начался обезображивающий отек лица и увеличились лимфоузлы, его неизбежно ожидало какое-то агрессивное лечение, которое не позволило бы нам покидать город несколько месяцев. Он считал, что, пока это все не началось, нужно обязательно вывезти семью отдохнуть из раскаленного Чикаго, пусть даже всего на неделю.

Мы полетели в Сан-Франциско ясным, безоблачным летним утром. Очутились в зоне посадки за добрых полтора часа до отлета и решили разделиться: Харви остался посидеть в зале ожидания, а я гонялась за детьми по всему аэропорту О’Хара. Мы перекусили в ресторанном дворике и вернулись к выходу на посадку.

Увиденное потрясло меня. Харви сидел, будто оглушенный, и по всему его телу струился пот – под локтями на ручках кресла и под коленями на полу набежали лужицы. Он был красный, как свекла. Ручейки блестящей испарины заполнили морщины на его красивом лице и неожиданно сделали моложе. Он посмотрел на меня с молчаливым ужасом. Я послала Батуль в ближайшее кафе за кипой салфеток. Промокнула лицо и руки Харви, вытерла кресло и пол. Лучше не стало. Пот набегал мощными волнами. Футболка и шорты у Харви уже совсем промокли, с них капало. Дети стояли рядом и старались не глядеть на него, лица у них посерели. Прошло, наверное, целых пятнадцать минут, прежде чем потливость пошла на спад. Я пошла в магазин подарков и купила брюки и рубашку на смену. Восьмилетний малыш Муса, не промолвив ни слова, тихонько забрал у меня пакет и спокойно отвел ошарашенного Харви в туалет.

Мы с Харви оба онкологи и прекрасно понимали, что означает такая потливость. Это так называемый B-симптом – широко известное проявление разных видов рака, особенно лимфом, и ничего хорошего он не сулит. B-симптомы обычно возникают при более агрессивных и активно прогрессирующих формах болезни, и прогноз при них хуже. Я предложила отменить поездку и вернуться домой, но Харви не хотел огорчать детей еще раз и настоял, чтобы мы поехали.

Первые сутки в Сан-Франциско прошли в предчувствии беды. Мы провезли детей по Ломбард-стрит и показали им гавань, а сами не знали, чего ожидать, и опасались худшего. Ничего особенного не произошло. Харви немного расслабился. Но на третью ночь я проснулась от испуга. На лицо мне непрерывным потоком капала вода. Харви согнул руку так, что она была у меня над головой, и с нее текло, как из крана. На этот раз переодеться оказалось мало – пришлось позвать горничную, чтобы поменять промокшее постельное белье.

Через неделю, когда мы вернулись в аэропорт О’Хара, у Харви появился еще один жутковатый синдром, связанный со многими видами рака. Его левое запястье внезапно распухло вдвое. Я дала Харви тайленол усиленного действия, но, когда мы забирались в машину, чтобы ехать домой, он корчился от мучительной боли. Чтобы побороть ее, понадобилось двадцать четыре часа, ледяные компрессы и тяжелые анальгетики. Следующие несколько дней оказались одними из самых страшных. У Харви постоянно случались приступы проливного пота – каждую ночь, а иногда и два раза за ночь, – так что приходилось переодеваться и перестилать постель.

Стоило избавиться от отека на одном суставе, как он без предупреждения поражал другой. На коже появлялись все новые участки раздражения – все начиналось с жжения и покалывания и за несколько часов превращалось в ярко-красное, обжигающе горячее пятно. Странствующие клетки лимфомы распространялись по организму самопроизвольно, безо всякой системы. Отек с лица схлынул – но поразил суставы. Лимфоузлы в подмышках и на шее то распухали, то уменьшались в течение одного дня, после чего внезапно увеличивалась селезенка. Странствующие клетки рассредоточивались, рассеивались, снова собирались вместе, исчезали, перестраивались. Они путешествовали по телу с показной беспечностью, вторгались в органы и покидали их, когда хотели, – нетерпеливые, неуемные, они искали слабые места в разных органах и одни отвергали, а в других селились. Мы наблюдали за развитием драмы испуганно и беспомощно – Харви изнутри, я снаружи. Лимфома ополчилась на нас и бесцельно, с беспричинной жестокостью ломилась неведомо куда, будто одержимая.

Я вот уже двадцать лет лечила рак, но даже не представляла себе, насколько невыносимые мучения причиняет эта болезнь, пока не разделила постель с онкологическим больным.

То было лето наших тягот.

Рак и его тяготы.

Введение
От последней к первой

Я не смогла бы написать эту книгу, когда мне было тридцать. Дело не в том, что я совершила какие-то великие открытия или опубликовала какие-то статьи. Дело в опыте, который я приобрела за эти десятилетия, пока лечила тысячи пациентов и со многими из них была рядом до самой смерти. Болезнь, которую я лечу, в целом смертельна, поэтому любые попытки подбодрить выглядят наигранными, а рассказы о личных достижениях в науке – отвратительным бахвальством. Мое окружение за эти годы не особенно изменилось; иным стало восприятие. Я научилась сомневаться во всем, что раньше считала незыблемым, и искать утешения в странных местах. Я узнала много нового о том, что считала давно известным: например, в чем разница между острой и хронической болезнью, между лечением и исцелением, между отсутствием боли и хорошим самочувствием, о том, как трудно бывает сдержать обещания. В клинике, на научных конференциях я чувствовала себя мошенницей, интеллектуальной самозванкой. Я видела, как тяжело болеют люди, и в сравнении моя жизнь казалась легче; и вот на марше к смерти я решила составить сборник трагических историй выживания. И время от времени даже ощущаю прилив сил безо всяких на то оснований.

Я лечу и изучаю предлейкозное состояние костного мозга под названием “миелодиспластический синдром” (МДС), а также острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), который возникает у трети больных МДС. Картина лечения ОМЛ за последние полвека осталась примерно прежней, как и большинства распространенных видов рака. Протокол хирургической операции, химиотерапии и облучения – подход к лечению рака, который прозвали “режь-трави-выжигай”, – остается прежним с небольшими вариациями. Стыд и позор. А нагло отрицать этот позор – само по себе позор не меньший. Достижения научно-технического прогресса и испытания методов лечения рака на животных обсуждаются так широко и громогласно, словно они имеют какое-то отношение к лечению этой болезни у людей. А если удается увеличить продолжительность жизни больных всего на несколько недель, об этом принято говорить как о “коренном переломе”. Подобный неоправданный оптимизм – вопиющая несправедливость по отношению к пациентам. В войне против рака не побеждает никто. Это по большей части дешевые сенсации – одни и те же самодовольные голоса, одни и те же речи вот уже полвека.

Всего сто лет назад рак лечили примитивно. Лет через пятьдесят историки скажут то же самое о наших методах. Мы хвастаемся великими научно-техническими прорывами, достойными богов, мы ловко редактируем геном, включаем и выключаем гены, когда хотим, но лечение рака по большей части в сравнении с этим остается на первобытном уровне. Дело не в том, что прогресс в исследованиях рака идет медленно – это не так. Вопрос в другом: почему мы настолько мало продвинулись в его лечении? Почему мы не можем воспользоваться данными миллионов статей, опубликованных за последние полвека, где говорится о колоссальных успехах в понимании биологии рака? Четыре десятилетия я слышу одни и те же радужные прогнозы о появлении вот прямо завтра какого-то чудодейственного лекарства, которое удалось создать благодаря новым представлениям об онкогенах, о генах-онкосупрессорах, о человеческом геноме и транскриптоме, об иммунной системе или о нарушениях кровоснабжения опухоли. Почти все это у постели больного сдувается, как воздушный шарик. Зияющая пропасть между знаниями о биологии рака и способностью обратить эти знания на пользу пациентам поистине обескураживает.

Примитивно и то, как мы говорим о раке. За последние десятилетия я побывала на тысячах научных лекций и выслушала бесчисленное множество популярных выступлений исследователей рака на YouTube. Последние почти всегда начинались с того, что страсть к исследованиям пробудилась у выступающего еще в юности, потом оратор рассказывал историю своих дальнейших упорных трудов и временных неудач, а потом сообщал, как добился личного успеха и почему, собственно, оказался на лекторской кафедре. К концу доклада любой онколог излагает хотя бы одну историю излечения пациента, красочно и оптимистично подводит итоги – достигнут явный прогресс, пусть лишь очень скромный, количественный, а не качественный, но все же прогресс, – и в завершение сулит еще более масштабные успехи. Сохраняйте оптимизм – вот рефрен таких выступлений, как будто грех говорить о невыносимой боли и страданиях больных раком. Почему нам так страшно рассказывать историю большинства – тех, кто умирает? Почему мы упорно пропагандируем единичные оптимистические истории? Зачем миндальничать?! Не надо считать своих слушателей хрупкими, ранимыми, гиперчувствительными, обидчивыми и нервными недорослями, которых нужно оберегать от неприятных подробностей: это несправедливо, недальновидно и в конечном итоге нецелесообразно для всех участников.

Общество и культура, помешанные на победах, считают, что, если человек умер от рака, это поражение, а следовательно, предпочитают эту тему обходить. Смерть – не поражение. Поражение – это отрицание смерти. Западное сознание, по крайней мере, такое, каким его описывает классическая литература, не всегда считало нужным отрицать все плохое. Древнегреческие трагедии описывали страдания, чтобы обеспечить зрителям парадоксальный катарсис. Когда все видели, как на сцене открыто разыгрываются их самые страшные кошмары и честно обсуждаются последствия поступков, и отождествлялись с героями пьесы, это смягчало страх страданий и смерти. Жизненные коллизии, показанные в крайне преувеличенной форме, помогали выявить глубоко подавленные источники тревог и неуверенности. Истории о раке, в отличие от греческих трагедий, не нужно искусственно преувеличивать, чтобы показать всю драму боли и всю тяжесть труднейших решений. Те, кто представляет себя на месте другого и сочувствует его смертельным испытаниям, переживает катарсис при чтении и тех и других историй.

Такие рассказы пробуждают у нас глубокое ощущение чуда, срывают завесы, мешающие разглядеть жизнь во всей ее сложности, подчеркивают неожиданно прекрасные интерлюдии, делают нас свидетелями маленьких подвигов в безвыходных на первый взгляд положениях и заставляют острее ценить все доброе и светлое. “Без отчаяния в жизни нет и любви к ней”, как писал Альбер Камю. Ясность приходит, когда представляешь себя на месте другого. Изучая чужой опыт, мы лучше понимаем собственную жизнь, выбираем себе другую смерть, заранее записываем свои пожелания. Джеймс Болдуин в эссе “Письмо из закоулков сознания” с пугающим красноречием рассказывает, какой будет наша общая участь:

Жизнь трагична просто потому, что земля вращается и солнце неумолимо встает и садится – и для каждого из нас настанет день, когда солнце сядет в последний раз. Вероятно, корень наших бедствий, всех бедствий человечества, в том и состоит, что мы жертвуем всем самым прекрасным в жизни, сковываем себя по рукам и ногам тотемами, табу, крестами, кровавыми жертвами, колокольнями, мечетями, расами, армиями, флагами, державами – лишь бы отрицать сам факт смерти, единственный непреложный факт в нашем распоряжении. Думается мне, факту смерти надо радоваться, то есть надо решить, что смерть надо заслужить, а для этого со страстью решать головоломку жизни. Мы в ответе перед жизнью: это маячок в ужасающей тьме, откуда мы пришли и куда вернемся. Этот сложный переход нужно совершить как можно благороднее ради тех, кто идет за нами.

И так уж вышло, что лишь немногие из нас имеют хотя бы смутное представление о том, как подготовиться и что делать, когда смерть нанесет удар.

Я еженедельно принимаю тридцать-сорок больных – и все равно у меня возникло ощущение нереальности происходящего, когда я была вынуждена сказать загорелому сорокатрехлетнему красавцу Генри У., отцу троих маленьких детей, большому любителю тенниса и мужу художницы Розы, что странные синяки, которые сами собой появились у него во время отдыха на Бермудах, вызваны ОМЛ. Исследование костного мозга показало, что лейкоз возник на фоне тяжелой дисплазии. Наличие множества хромосомных повреждений и мутации гена p53, он же TP53, показывали, что этот случай особенно опасный и контролировать болезнь невозможно. Единственным шансом выжить для Генри было сначала попытаться вывести лейкоз в ремиссию несколькими курсами интенсивной химиотерапии, а затем, если химиотерапия окажется успешной, сразу же провести пересадку костного мозга. Супруги были обаятельно-наивными, и их реакция прошла все ожидаемые этапы: то приступы недоверия и ужаса, то попытки восстановить силы, найдя себе занятие – исследовать болезнь, обращаться за вторым мнением, изучать новейшие варианты лечения, проверять кровь братьев и сестер на совместимость в поисках подходящего донора.

Во время второго визита, когда они сидели напротив меня в смотровой после особенно тяжелого разговора о серьезности состояния Генри, Роза призналась, что они с мужем не могут решить, что и как сказать троим детям, от пяти до десяти лет, которые почувствовали неладное и испугались. Дети интуитивно чувствуют тревогу родителей и оценивают нервное напряжение – подобно птицам, они слышат инфразвук, предвещающий катастрофу. Накануне после ужина, когда дети устроились в гостиной с мороженым, Роза воспользовалась случаем и завела разговор. Начала она с того, что у папы заболевание крови, ему надо лечиться, поэтому им придется много времени проводить в больнице. По вечерам с детьми обычно будет бабушка – мама Генри. Роза добавила, что Генри сейчас хорошо бы правильно питаться и остерегаться инфекций. Двое мальчиков вытаращили глаза, оцепенели от ужаса, старший выглядел так, будто сейчас упадет в обморок. Обсуждать подробности они явно не хотели. Роза не могла продолжать. Генри поперхнулся. Неловкую тишину нарушила пятилетняя дочь. Она подошла к мусорному ведру, бросила туда мороженое и спокойно произнесла:

– Я не буду есть сладкого, пока папе нельзя.

Генри даже не успел начать интенсивную химиотерапию, которая потребовала бы госпитализации на срок от четырех до шести недель, как попал в больницу с высокой температурой, из-за которой он обливался потом и трясся в ознобе. Его обследовали на миллион долларов, но никакой конкретной причины не нашли. Начали вливать внутривенно три антибиотика параллельно с противогрибковой и противовирусной терапией. Жар неизвестной природы не спадал и по-прежнему мучил его. Генри осмотрела трансплантологическая бригада, для него нашли несколько потенциальных доноров. Сначала нам нужно было снизить число лейкозных клеток в костном мозге Генри с 80 до максимум 5 %, иначе пересадка была бы бесполезной. Поскольку лейкоз прогрессировал, врачи были вынуждены начать химиотерапию, несмотря на очень высокую температуру. В костном мозге Генри не осталось кроветворных клеток, что привело к опасному снижению показателей крови. Следующие три недели он провел как тумане, ослабленный двойным ударом – и высокодозной химиотерапией, и потенциально летальным сепсисом. Потом положение постепенно исправилось. После шести бесконечных недель госпитализации Генри отправился домой – но лишь для того, чтобы через три недели вернуться в жару и ознобе. Лейкоз нахлынул снова. От диагноза до смерти прошло меньше полугода. Генри получал ту же комбинацию из двух препаратов для химиотерапии, какую я применяла с 1977 года.

Раковая зима продолжается.

* * *

Считать все виды рака одной болезнью – все равно что считать всю Африку одной страной. Даже у одного пациента в разных местах и в разное время это не одна и та же болезнь. Злобная и самовлюбленная, она с каждым делением клеток учится расти быстрее, становится сильнее, умнее и опаснее. Превосходный пример разумности на молекулярном уровне: рак способен оценивать среду и предпринимать действия, предельно повышающие его шансы выжить. Петля обратной связи – опора на успехи и неуспехи в прошлом с целью увеличить КПД – позволяет болезни вести себя на сторонний взгляд прямо-таки целеустремленно. Со временем раковые клетки учатся делиться активнее, захватывают новые участки, мутируют, чтобы включать и выключать экспрессию нужных генов, все лучше и лучше приспосабливаются к окружению и оптимизируют кооперацию семени с почвой. Мы своими глазами наблюдаем все эти метаморфозы, когда терапия вызывает регресс опухоли в одной области, но при этом в другой появляются новые нарушения, с новым генотипом, подобранным именно в ответ на примененное лечение: эти мини-франкенштейны появляются, будто бог из машины, полные решимости уничтожить своего создателя.

Рак – заболевание фантастически сложное. Еще более фантастично упрощенческое представление о том, будто рак можно лечить каким-то одним таргетным лекарством, направленным на какую-то одну генетическую аномалию. Это представление о “волшебной пуле” укоренилось особенно глубоко, поскольку поначалу удалось достичь единичных успехов: в случае хронического миелоидного лейкоза хромосомная транслокация в злокачественной клетке кодирует аномальный гибридный белок, подверженный воздействию лекарства – иматиниба мезилата, что приводит к потрясающим результатам. Острый промиелоцитарный лейкоз – особенно смертоносное заболевание – также вызывается одной-единственной аномалией. Сейчас его лечат витамином А. Эти две истории успеха, как видно, закрепили мысль, что от рака, вызванного генетической мутацией, можно найти лекарство.

Увы, самые распространенные виды рака оказались более сложными, и злокачественный фенотип складывается из множества биологических отклонений одновременно. Пути распространения раковых клеток так безнадежно переплетены и запутаны, в них столько узлов и непроходимых самопересечений – куда там лондонской подземке. Клетка постоянно трансформируется, проходит все этапы своего жизненного цикла в считаные часы, отбрасывает гены и целые хромосомы, приобретает новые мутации, возвращает органеллы в рудиментарное состояние, уродует белки, нейтрализует сигналы о самоуничтожении, бешено ломится вперед, движимая безжалостным механизмом злобы и уничтожения, внезапно выплескивает едкое содержимое на беззащитные органы, оплодотворяет их своим мощным злокачественным семенем и беспощадно крушит все на своем пути. Рак правит своим воинством самодержавно и деспотично.

Чтобы разработать стратегии лечения такой архисложной болезни, ученые пытались имитировать ее сложность в линиях клеточных культур или на животных, и эта затея увенчалась полным крахом. Лекарства, полученные на основе таких доклинических платформ, не проходят клинические испытания в 95 % случаев. Те 5 %, которые получают одобрение, в сущности, тоже не выдерживают испытаний, поскольку продлевают жизнь больных в лучшем случае на несколько месяцев. В 2005 году оказалось, что 70 % одобренных лекарств дают нулевое увеличение продолжительности жизни и при этом до 70 % лекарств на самом деле вредят больным.

Такие понятийные заблуждения с неизбежностью принесут завтра даже больше вреда, чем сегодня. Доступные данные показывают, что в 2018 году во всем мире выявлено около 18 миллионов новых случаев рака и зарегистрировано примерно 9 миллионов смертей от уже диагностированного рака. Американское онкологическое общество сообщает, что к 2030 году это число вырастет до 21,7 миллиона новых случаев рака на планете и до 13 миллионов смертей от рака, поскольку население Земли растет и стареет. Согласно часто цитируемой статистике, смертность от рака в США за период между 1980 и 2014 годом снизилась на 20 %: в 1980 году смертей от рака было 240 на каждые 100 000, а в 2014 году лишь 192 на 100 000. Однако это снижение вызвано не совершенствованием методов лечения, а ранней диагностикой и отказом от курения. Более того, смертность от некоторых видов рака пугающе возросла, как в целом по США, так и в определенных регионах. Смертность от рака печени с 1980 по 2014 год возросла по стране на 88 %. Смертность от агрессивного рака груди у женщин, рака предстательной железы у мужчин, как и смертность от рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки, стремительно растет среди низших слоев общества и в бедных районах, где высок процент ожирения. И хотя лимфомы в целом по США сохраняют стабильный показатель 8 смертей на 100 000, смертность от них в отдельных регионах Огайо, Западной Вирджинии и Кентукки выросла до 74 %.

Кроме того, встает финансовый вопрос. Препарат “Тарцева” (Tarceva), увеличивающий продолжительность жизни при раке поджелудочной железы на 12 дней, стоит 26 000 долларов. Курс цетуксимаба, который назначают при раке легких, рассчитанный на 18 недель, стоит 80 000 долларов. Почти половина (42,4 %) из 9,5 миллиона пациентов, у которых впервые диагностировали рак за период в 14 лет в США, в первые два с небольшим года лишились всех сбережений. В целом лечение рака обошлось в 2010 году в 125 миллиардов долларов, а к 2020 году эта сумма, вероятно, составит 156 миллиардов. И это только счета, выставленные пациентам и страховым компаниям, сюда не входят вливания денег из других источников – например из благотворительных фондов, частных организаций, некоммерческих финансовых институтов, от университетов, промышленных предприятий и Управления по контролю качества продуктов и лекарств. Исследование литературы показывает, что на сегодня опубликовано более 3 миллионов статей о раке: база данных PubMed показывает 3 843 208 публикаций, причем за один только 2018 год их было 165 567. Результаты добрых 70 % описываемых исследований невоспроизводимы.

Сегодня все согласны, что профилактика лучше лечения. Однако действия, направленные на воплощение этого консенсуса в жизнь, до непристойного вялы. А пока теряются драгоценные жизни и впустую тратятся ресурсы. Наша задача как онкологов – сопровождать своих пациентов от диагноза до смерти и обеспечивать им терапию, которая улучшает качество их жизни и помогает преодолеть боль и страдания. Удается ли нам решить эту задачу, а если нет, то почему, и что можно сделать, чтобы улучшить перспективы будущих пациентов? Действительно ли мы понимаем глубокую трагедию рака на сугубо личном уровне, осознаем ли, какие страшные психологические травмы наносит рак, как губителен он для семьи, каковы его социальные и финансовые последствия? А главное – извлекаем ли мы все возможное из доступных средств и не стоит ли нам поставить под сомнение целесообразность некоторых драконовских мер, которые мы применяем? Насколько хороши предлагаемые решения, если нам постоянно приходится задаваться вопросом, что убьет больного – рак или лечение, которое мы назначаем? Что из двух вариантов хуже? Когда мы применяем для лечения рака химиотерапию, иммунную терапию и трансплантацию стволовых клеток, это, по чьему-то меткому выражению, все равно что избивать собаку бейсбольной битой, чтобы вывести у нее блох. Почему мы не можем предложить ничего лучше?

* * *

Надеяться, что мы найдем хорошие лекарства, опираясь на уже существующие платформы исследований или даже еще более искусственные модели – генетически модифицированных животных, – столь же реалистично, как препарировать мозг в надежде найти сознание. Мы пытались разработать лекарства от рака подобными методами уже пятьдесят лет. Не пора ли пересмотреть эту доклиническую модель?

Нет.

Пора полностью отказаться от этой стратегии. Нет никакого смысла рвать на себе волосы, если сетованиям не сопутствует новая стратегия.

И вот какой должна стать новая стратегия: вместо того чтобы гоняться за последней раковой клеткой, надо поставить себе цель уничтожить первую. А лучше – предотвратить появление первой раковой клетки, обнаружив ее первые предвестники.

Началом конца для рака станет конец его начала. А единственным универсальным лечением, учитывающим интересы пациента, станет профилактика.

И речь не о профилактике при помощи здорового образа жизни. Рак бывает и у тех, кто щепетильно придерживается правильного питания и регулярно занимается спортом, – просто потому, что мутации, вызывающие рак, накапливаются естественным образом как следствие воспроизведения и старения клеток. Новая стратегия должна выйти за рамки ранней диагностики в ее нынешнем виде – маммографии и других рутинных скрининговых исследований. Профилактика, о которой я сейчас говорю, – это выявление и уничтожение трансформированных раковых клеток при их зарождении, до того, как они получат возможность самоорганизоваться в злокачественную опухоль, являющуюся неизлечимым заболеванием. Может показаться, будто это недостижимая, утопическая мечта, но на самом деле этого вполне можно добиться в обозримом будущем. Мы уже применяем хитроумные высокотехнологичные методы, чтобы выявить остатки болезни, затаившиеся после лечения, – последнюю раковую клетку. Что мешает нам обратить порядок вещей и применить те же методы, чтобы выявить первую?

Именно по этой причине я и начала изучать предлейкоз – МДС. Это было 35 лет назад. Даже тогда, в 1984 году, мне было ясно, что ОМЛ – болезнь слишком сложная и упрямая и вряд ли я доживу до того дня, когда ее научатся лечить. Поэтому я сделала ставку на исследование предлейкозной стадии, искала способы предотвратить переход МДС в ОМЛ. И придерживалась такой стратегии все эти годы. Сторонников этой точки зрения среди исследователей немного, и среди них – Берт Фогельштейн из Университета Джонса Хопкинса, который изучал переход доброкачественных аденом в злокачественные опухоли толстого кишечника и в итоге пришел к тому же заключению: лучшая стратегия – это профилактика и ранняя диагностика. Его рабочая группа решает эту задачу для рака молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной железы и легких; они применяют жидкостные биопсии для выявления ранних биомаркеров злокачественной опухоли в биологических жидкостях. Фогельштейн неоднократно показывал, что 30–40 % всех случаев рака в наши дни можно вылечить, если применять методы раннего обнаружения маркеров рака, например соматических драйверных мутаций ДНК, эпигенетических изменений, онкоспецифических РНК и белков, онкоспецифических метаболитов в плазме, слюне, моче и стуле обследуемых, а также применять методы молекулярной визуализации. Чувствительность диагностических методов для выявления злокачественных опухолей женской репродуктивной системы вырастает с примерно 40 % до 80 %, просто если искать маркеры ДНК, вызванные раком, в мазках по Папаниколау. Фогельштейн утверждает, что через пятьдесят лет смертей от рака может стать меньше на 75 % просто благодаря профилактике, ранней диагностике и разработке новых методов лечения болезни на ранних, а не на поздних стадиях.

Как только я настроилась на выявление первых лейкозных клеток у больного МДС и на их уничтожение при зарождении, передо мной встала сугубо практическая задача. Мне нужны были лейкозные клетки, чтобы их изучать. Это наводило на мысль о создании банка образцов, которые я брала каждый раз, когда делала биопсию костного мозга своим пациентам. Так возникло “Хранилище тканей МДС-ОМЛ”. Это хранилище – самое конкретное и осязаемое доказательство моей многолетней работы по изучению рака на самой ранней стадии, обнаружению первой клетки и искоренению этого бедствия в зародыше. Я создала его в 1984 году, и теперь это самое старое в мире хранилище образцов клеток МДС и ОМЛ, собранных одним врачом. В нем нет ни одной клетки, полученной от другого онколога. Сегодня в хранилище около шестидесяти тысяч образцов от нескольких тысяч пациентов.

Каждая бутылочка в этих холодильниках пробуждает горькие воспоминания, каждая пробирка рассказывает свою историю. Только я была свидетельницей мучений, которые выпадали на долю каждого пациента во время этой процедуры, а ведь некоторым приходилось за время болезни проходить ее больше десяти раз. Поэтому все это имеет для меня сугубо личное значение – все это священно. В некоторых пробирках в холодильниках хранятся частички тел пациентов, которые можно разморозить и оживить в чашках Петри спустя десятилетия после того, как самих пациентов не стало. В том числе и Харви. Разве я вправе подвести их?

* * *

Прямо-таки слышу возражения, которые сейчас приходят в голову моим коллегам – ученым и онкологам.

Первое возражение, скорее всего, состоит в том, что я не принимаю в расчет 68 % всех случаев рака, которые мы сегодня умеем лечить. На это я отвечу, что мы научились это делать несколько десятков лет назад с помощью хирургии и химиолучевой терапии. Успехи онкологии в последнее время относятся главным образом к улучшению статистики смертности от рака благодаря ранней диагностике, а не к качественным достижениям в лечении метастатических форм рака. Приятное исключение, заслуживающее искренних аплодисментов, – внедрение новаторских методов иммунотерапии. В 2018 году два прекрасных ученых – Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё – получили Нобелевскую премию за оригинальные разработки в этой области. В результате их потрясающих открытий многие пациенты, чьи случаи рака легких, меланомы, лимфомы и острого миелоидного лейкоза считались безнадежными, живут гораздо дольше, чем предсказывали врачи, а некоторые даже вылечились. Это замечательно, однако иммунотерапевтические методы не всегда излечивают и пока что помогают лишь немногим больным. Технологии клеточной терапии, как минимум, обходятся дорого с финансовой точки зрения, а в худших случаях вызывают тяжелейшие побочные эффекты, поскольку убивают не только больные, но и здоровые клетки. Внезапная одновременная смерть миллиардов раковых клеток в организме человека с очень большой опухолевой массой приводит к интоксикации, угрожающей жизни, поскольку цитокиновый шторм повреждает печень и легкие, а почки не справляются с переработкой клеточных отходов. Наконец, у небольшой, но заметной доли пациентов, прошедших лечение, – от 7 до 30 % – возникают необъяснимые рецидивы и парадоксальная гиперпрогрессия опухолей. Всех этих побочных эффектов можно было бы избежать, если бы то же лечение проводилось, пока опухолевая масса невелика. Более того, использование естественных киллеров в организме для истребления первых раковых клеток когда-нибудь станет идеальной терапией.

Кроме того, мне постоянно приходится слышать от практикующих онкологов примерно такие доводы: “В последние 25 лет при многих видах рака наблюдается движение в сторону лучшей выживаемости. Рак груди и предстательной железы, а также хронический миелоидный и хронический лимфоцитарный лейкоз превратились в болезни, с которыми живут и от которых не умирают. Некоторое улучшение выживаемости наблюдается даже при раке легких, злокачественном заболевании, которое десятилетиями давало самый пессимистический прогноз; правда, это улучшение очень дорого обходится. Найдено по меньшей мере от десяти до двенадцати мутаций, поддающихся таргетной терапии. И еще 20–25 % пациентов отвечают на иммунотерапию”. У меня нет возражений против этих оценок. Разумеется, во многих областях достигнут существенный прогресс. Это напоминает мне слова дорогого друга семейства Раза, покойного Сеида В. С. Кашмири, потрясающего иммунолога и оригинального ученого. Как-то раз он сказал моему самому младшему брату: “Аббас, если когда-нибудь солнце взойдет на западе, весь мир замрет и уставится на него. Но есть горстка людей, которые каждый день видят, как оно встает на востоке, и задаются вопросом почему. И эти люди меняют мир”. Я привожу здесь эти слова Кашмири-сахиба, поскольку и мы очень многое принимаем как данность. Когда мы говорим о своих пациентах, то сплошь и рядом замечаем только оптимистичную часть диалога. И мы как онкологи делаем то же самое, когда сосредотачиваемся на меньшинстве пациентов, которым стало лучше на ограниченное время. Настала пора задуматься о большинстве, с которым этого не происходит, однако оно страдает от тяжелых токсических эффектов лечения и при этом лишается всех сбережений.

Подобным же образом я предвижу возражения со стороны ученых, которые перечисляют революционные достижения в изучении молекулярной и генетической природы раковой патологии в ходе исследований на животных или культурах in vitro. Я согласна, что эти методы закладывают основу для глубинного понимания биологии рака, и такие исследования необходимо продолжать. Тем не менее, как вы вскоре обнаружите, подобные инструменты на страницах этой книги подвергаются разгромной критике. Я, безусловно, не призываю отказываться от таких исследовательских инструментов – они по-своему бесценны. Я сомневаюсь лишь в целесообразности их применения для разработки онкологических лекарств: доказано, что они не приносят пациентам практически никакой пользы. И здесь не в чем винить отдельных ученых и онкологов, ставших узниками системы: если они не будут следовать указаниям и предписаниям, то потеряют исследовательские гранты, а то и попадут под суд за халатность и пренебрежение обязанностями. Я это знаю, поскольку сама – одна из них. Вся моя критика направлена на меня в той же степени, что и на любого другого исследователя или онколога, читающего эту книгу. Я критикую не нас, а систему, которую мы невольно выстроили, и культуру, которую мы непреднамеренно создали коллективно как в клинической практике, так и в области фундаментальных онкологических исследований.

И наконец, главное: и онкологам, и исследователям может показаться, что я вижу все слишком пессимистично, причем не только прошлое, но и будущее. Ясно, что и это ошибочный вывод. Мои представления о прошлом и настоящем сугубо реалистичны, а вот будущее терапии рака видится мне, напротив, крайне оптимистичным. Пессимизм, который, вероятно, ощущается на следующих страницах, вызван не тем, что я придерживаюсь фаталистических или нигилистических установок. Он скорее отражает глубокое недовольство нынешним положением дел. Слишком много жизней теряется из-за нашей непоколебимой самоуверенности: ведь мы убеждены, будто в нашей власти распутать все хитросплетения этой сложнейшей болезни – рака. Это все равно что заявлять, будто мы научимся лечить от старости. Такое может произойти, но точно не в ближайшем будущем. К концу книги вы, как и я, преисполнитесь надежды на гораздо более светлые перспективы для будущих онкологических пациентов. А все потому, что мы вот-вот научимся избегать боли и страданий на поздних, трагических стадиях рака, купируя болезнь в зародыше. Я вообще предсказываю кардинальный сдвиг во всей системе здравоохранения в ближайшие десятилетия. Как только мы начнем применять детекторы, позволяющие распознать патологические изменения за многие годы до первых клинических проявлений, нам сразу же естественным образом станет доступна ранняя диагностика неврологических, метаболических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Работа в этом направлении через несколько лет позволит создать, усовершенствовать и отточить эффективные доказательные методы профилактики.

* * *

Хотя в основе этой книги лежат научные вопросы, ее подлинная цель – улучшить перспективы для тех, кто сейчас противостоит раку с его опасными капризами. Я надеюсь, что эта книга станет для онкологических пациентов источником сил, а не поводом для разочарования, причем на нескольких уровнях. Во-первых, как мы увидим, не всякий мрачный прогноз обязательно сбывается. Во-вторых, тысячи онкологов и исследователей трудятся не покладая рук над поиском более удачных методов лечения рака, и с этой истиной тоже не поспоришь. Я день за днем наблюдаю, с каким поразительным самоотречением работают мои коллеги, как они заботятся о больных и как изобретательно придумывают сотни способов помочь пациентам в большом и в малом – совсем как исследователи, которые без устали проводят новые эксперименты, чтобы проверить свои гипотезы, поступаются собственными интересами ради сотрудничества и помогают нам понять, что происходит при раке на молекулярном уровне. Их преданность пациентам вдохновляет и заставляет задуматься о собственных несовершенствах. А главное, эта книга убедит любого больного, что он не одинок. В этом диалоге участвуем все мы. Каждый из нас может завтра оказаться на месте пациента – шансы на это пятьдесят на пятьдесят. Истории мужчин и женщин, молодых и старых, оказавшихся на мрачном распутье, – это рассказ о наших общих бедах, голос наших тревог, свойственных нам как биологическому виду, не говоря уже о наших общих слабостях и уязвимых местах.

Есть отдельные счастливцы, которые излечиваются от рака, и они рассказывают нам свои истории, поскольку остались в живых. Несколько моих пациентов согласились сделать это на страницах нашей книги. В этих рассказах в полной мере раскрывается их человеческая природа – страстное желание жить и радоваться жизни даже перед лицом смертельной болезни. Почти все они не сочли нужным прибегать к анонимности. Они не стали подписывать свои истории безликими инициалами или номерами медкарт, а решили назваться своими настоящими именами и даже предоставили фотографии. Они хотели, чтобы их узнавали. Хотели, чтобы вы, читатель, знали их как живых уникальных людей из плоти и крови. Хотели, чтобы их голос был услышан. Они проводят вас по своему личному аду, но при этом заставляют перенять свой подлинно джойсовский дух: “Жить, заблуждаться, падать, торжествовать, воссоздавать жизнь из жизни”^[2]. А главное – в их рассказах буквально осязаемое желание прожить еще немного любой ценой, оно прямо рвется со страниц. Вот почему мы, онкологи, с таким усердием, одержимостью, фанатизмом продолжаем лечить своих пациентов даже самыми невероятными методами – изучаем совершенно безумные варианты, не сдаемся сами и не позволяем сдаваться им. Они – гелий для нашего сдувающегося духа.

Но тех, кто умер, несравнимо больше. И если не подвергать тщательному пересмотру решения и действия, которые привели к этим смертям, не задавать вопросов, не искать ошибки, то безразличие, то есть наше молчание, будет убивать больных снова и снова. Моя роль в этом пересмотре очень многогранна. Я то лечащий онколог, то жена, а затем вдова, мужа которой отнял рак, то друг, то наблюдатель, то заочный консультант, то ученый-теоретик, то исследователь-клиницист. Я заставляю усомниться в рекомендациях экспертов, задаю вопросы о решениях, которые принимают семьи. Меня изумляет наивность больных, которые одну за другой проходят мучительные экспериментальные процедуры, поскольку на что-то надеются. А главное – я пересматриваю собственные решения. На чем они основаны – на непреложных фактах? А может быть, это решения, принятые от отчаяния и основанные на плохих данных, полученных в ходе непрофессионально проведенных исследований? Раз я не могу обеспечить своим пациентам лучшую жизнь, может быть, я сумею обеспечить им хотя бы лучшую смерть? Как мне научиться доносить свои мысли? Как приобрести навыки, отсутствующие в моем инструментарии, чтобы больше сострадать больным, лучше понимать их? Разве не для этого я стала врачом? Откровенный диалог делает и больных, и онкологов человечнее. Его цель – проповедовать новые идеи, заставлять всех нас заново все продумывать, сомневаться в себе, не принимать нормы как данность, основательно пересматривать жесткие системы и средневековые институции в первую очередь сквозь призму человечности и искать ответы на вопросы, касающиеся пациентов, их семей, выживших, онкологов и ученых.

Я спрашиваю, какие решения пересмотрели бы все участники – родные, друзья, больные, врачи, – если бы взглянули в прошлое с высоты приобретенных знаний теперь, когда у них было время подумать, переварить случившееся, научиться жить после утраты? Ясная картина сложится только в ретроспективе, из въевшихся в память обрывков разговоров и мелочей, из решений, принятых от отчаяния. Острота зрения, ясновидение скорбящего, появляющиеся с самого начала, но подавленные, начинают понемногу просачиваться в сознание. Наконец-то обеим сторонам можно быть честными: разговоры с родственниками больных много лет спустя позволяют мне давать откровенную интерпретацию, поскольку они наконец готовы ее выслушать. Процесс пересмотра прошлого вынуждает нас заново пережить травму, пробуждает подавленные воспоминания. Но его цель – не упиваться скорбью, а освободиться от прошлого, подготовившись к будущему.

Пока хоть один Генри У. на свете умирает скорой мучительной смертью, не может быть никаких разногласий по поводу того, быстро или медленно идет прогресс в исследованиях и лечении рака. Давайте прежде всего признаем со всем должным смирением, что мы не доводим свою работу до конца. Я бы пошла дальше и сказала: давайте признаем, что решать большинство задач традиционными способами – это проявление старческого склероза. На этих страницах я постоянно делаю упор на подробностях боли и страданий каждого пациента, чтобы подчеркнуть, что надо срочно что-то менять, заставить себя – и каждого в отдельности, и общество в целом – сбросить оковы догмы и традиции. Задача этой книги – начертить принципиально новый научный маршрут, перестать вкладывать интеллектуальные, технологические, физические и эмоциональные ресурсы в фундаментально ущербные модели, добавляющие к ожидаемому сроку жизни в лучшем случае несколько месяцев; нам нужно отбросить их и всеми силами стремиться к тому, на что мы на самом деле надеемся: к полному исцелению благодаря ранней диагностике и профилактике. Нам надо двигаться от конца к началу, от последней клетки к первой.

У всех нас на самом деле одна-единственная общая цель – добиться, чтобы все наши интеллектуальные усилия были направлены на облегчение человеческих страданий. Страдания – вот что я вижу изо дня в день, вот о чем повествуют мои хроники в “Первой клетке”. А если речь идет о человеческих страданиях, научные и эмоциональные, медицинские и поэтические упования самым естественным образом совпадают и становятся неотделимы. Этот синтез задает альтернативную парадигму исследований и лечения рака, даже манеры писать о нем, – и этот диалог, полный сострадания, эта наука эмпатии, заботы и участия, возможно, освободит нас от оков самолюбования и самоуверенности, от ложной убежденности в собственной правоте, в том, что наш образ действий – это истина в последней инстанции, и выпустит из ментальной клетки, в которую мы сами себя невольно заперли. На кону наша жизнь. На кону наше будущее. Пусть новые достижения научно-технического прогресса и новые идеи преобразуют и наши лаборатории, и наши души, выведут нас из тупика. Возьмем ответственность на себя и воспользуемся открывшимися возможностями. Разберем по кирпичику бездушную науку и перестроим ее с учетом человеческих страданий.

Глава 1. Омар
Благородство жизни – только в этом

На все господня воля. Даже в жизни и смерти воробья. Если чему-нибудь суждено случиться сейчас, значит, этого не придется дожидаться. Если не сейчас, все равно этого не миновать. Самое главное – быть всегда наготове.

ШЕКСПИР, “Гамлет”, акт V, сцена 2^[3]

Наше знакомство с Омаром в Нью-Йорке продлилось примерно год и четыре месяца, и за это время всего два-три раза он был без Нахид, своей матери. С первого письма, которое я получила от Омара летом 2007 года, до мгновения, когда я видела его последний раз на смертном одре, где мать свернулась калачиком рядом с умирающим сыном, я не забывала, какая честь для меня – быть свидетелем этих небесных отношений. Любовь, конечно, не измеришь. Но даже для дружбы Омара и Нахид не хватило бы ни новых небес, ни новых земель.

Нахид познакомила меня со своими двумя сыновьями в сентябре 2007 года, вскоре после моего переезда в Нью-Йорк. Омару, ее старшему сыну, исполнилось тридцать восемь, он был выпускником Оксфорда и Колумбийского университета, а теперь у него нашли остеогенную саркому левого плеча с высокой степенью злокачественности.

Омар. С разрешения друга семьи

Они пришли на ужин. Омар за несколько дней до этого прошел курс агрессивной химиотерапии, и его рот был настоящим полем боя – воспаленные язвы, ссадины на слизистой, кровоточащие десны. Когда мы сели за элегантно накрытый стол с родными и несколькими самыми близкими друзьями, Омар спокойно достал бутылку с каким-то диетическим напитком и пил его маленькими глотками, словно это было изысканное блюдо, приготовленное лично для него, попутно развлекая нас своими фирменными остроумными афоризмами и меткими наблюдениями.

В нашем общении с Омаром было три четко разграниченных этапа. Первый начался заочно в июне 2007 года и был исключительно деловым: мы выясняли, какую больницу ему выбрать и какого хирурга, надо ли обращаться за вторым мнением в Бостоне, какую комбинацию препаратов для химиотерапии предпочесть.

Второй этап начался, когда Омар приступил к страшным, но неизбежным циклам “режь-трави-выжигай”. Сначала Омару сделали радикальную операцию: хирурги попытались полностью удалить опухоль. Однако результаты исследования удаленной опухоли, к несчастью, показали, что рак уже проник в кровь. В сущности, это был смертный приговор. В попытках истребить микроскопические клетки опухоли были задействованы агрессивные курсы химиотерапии и облучения. У Омара сложился своего рода распорядок, прерываемый периодами, когда он страдал от панцитопении (дефицита всех клеток крови), сильнейшей восприимчивости к инфекциям, изъязвлений во рту, к тому же время от времени ему приходилось ложиться в больницу из-за сепсиса, а потом наступала краткая передышка – и все начиналось снова. Все лекарства вызывали у Омара страшные побочные эффекты, а особой пользы не приносили. Опухоль продолжала расти. На еженедельном обследовании сделали компьютерную томографию и обнаружили незаметно появившийся узелок в легком. Потом на запястье выступил воспаленный красный бугорок.

Один раз я спросила Нахид при Омаре, почему она не вернется на несколько дней в Карачи. Приболела ее мать, к тому же Нахид надо было забрать кое-что из вещей, поскольку теперь она собиралась остаться надолго, по крайней мере, пока у Омара не закончится химиотерапия.

– Он не отпустит меня, – просто сказала она.

Я посмотрела на Омара. Так и было. Ему была невыносима мысль, что он не сможет постоянно видеть ее.

– Азра-апа^[4], – произнес он, – пока мать рядом, с ее ребенком ничего не может случиться.

Поэтому Нахид, прилетевшая в Нью-Йорк на несколько дней, осталась на полтора года – и почти девяносто процентов времени, пока не спала, либо была с Омаром, либо занималась чем-то, что было с ним связано.

Как ни поразительно, второй этап, который для любого нормального человека был бы крайне изнурительным, для Омара оказался крайне продуктивным. Он преподавал в колледже имени Джона Джея, анализировал последние новости, буквально фонтанировал идеями и написал множество статей. В 2008 году, когда у меня гостил Ричард Докинз, Омар и Нахид пришли ко мне на ужин. Нахид привезла в подарок Ричарду свою знаменитую книгу “Кашмирская шаль”, и он был счастлив передать ее жене – большой любительнице прикладного искусства. Омар подготовил множество вопросов и долго беседовал с Ричардом. В начале июня Омар как-то вечером позвонил мне и сказал, что в пику тем, кто составляет списки из ста книг, которые надо успеть прочитать, пока не умер, он составил список из ста книг, которые надо читать, чтобы жить. Не будет ли мне интересно просмотреть с ним этот список? Тогда у меня гостила моя подруга Сара Сулери Гудиер, профессор кафедры английского языка и литературы в Йеле. Эта идея привела нас в восторг, и мы условились, что Омар придет к нам на ужин и принесет список. Вечер оказался необычайно познавательным. Омар с блеском в глазах зачитывал свой список, а мы с Сарой комментировали каждый пункт. В список попало большинство наших с Сарой любимых книг – от Гомера, Платона, Аристотеля, Геродота, Фукидида и Вергилия до Ветхого и Нового Завета, Бхагавадгиты и Корана, от Макиавелли до Омара Хайяма и басен Эзопа. Омар включил в свой список Блаженного Августина, Сервантеса, Достоевского, Толстого, Ибсена, Флобера, Пруста, Лампедузу, Исигуро, Рушди, Адама Смита, Дарвина, Хокинга, Стиглица, Пинкера и Бертрана Рассела, а также Фейнмана, Куна и Даймонда. Весь список можно найти в моей статье об Омаре на 3 Quarks Daily. После его ухода мы с Сарой засиделись допоздна за разговором о нем. Мы удивлялись, как человек, настолько заинтересованный и увлеченный жизнью, образованный и совсем молодой, может так хладнокровно держаться перед лицом неминуемой смерти.

Третий этап моего знакомства с Омаром начался примерно в сентябре 2008 года. Омар приближался к неизбежному концу и знал это. Хотя ему сделали множество операций по удалению метастазов, в том числе частей обоих легких, у него постоянно возникали новые, причем далеко от основного очага. В день, когда мы собрались отпраздновать его сорокалетие, у него нашли большое новообразование в руке – прямо во время химиотерапии. Это были плохие новости.

Семья Омара не теряла времени даром. Нахид, Мурси, преданная, прелестная жена Омара, которая делала все, чтобы поддержать в нем боевой дух, и лучший друг Омара Нур показали его доктору Джеральду Розену, знаменитому специалисту по саркоме костей и мягких тканей в Онкологическом центре Св. Викентия. Джерри посоветовал вторую радикальную операцию, в ходе которой предстояло удалить практически половину плеча и грудной клетки и ампутировать руку, надеясь, что это позволит избавиться от первичной опухоли: Джерри был уверен, что именно она служит главным источником злокачественных клеток. Он предложил договориться со знакомыми хирургами, которые были готовы провести эту обширную рискованную операцию, и настаивал, что она абсолютно необходима. Джерри считал, что в случае Омара, как и при большинстве со́лидных опухолей, битва проиграна, если первичный очаг не удастся удалить. Хирурги в больнице, где лечился Омар, не одобряли такого решения, и Омар не знал, как поступить. После консультации у Джерри все четверо пришли ко мне в кабинет. Омар прямо спросил моего мнения, и я была с ним откровенна.

– Радикальная операция, которую рекомендует Джерри, – огромный риск, но это единственный вариант, который может спасти вам жизнь. Вы молоды, и велика вероятность, что вы хорошо ее перенесете. Дайте себе шанс, согласитесь на операцию.

Альтернативой было участие в испытаниях экспериментального метода лечения. Как я сказала Омару, в лучшем случае экспериментальные лекарства продлят ему жизнь на несколько месяцев. Надежду на полное излечение давала лишь операция, однако она была сопряжена с высокими рисками. Но я добавила, что обещаю достать Омару любые препараты, если он хочет пройти экспериментальное лечение. Омар внимательно выслушал меня и сказал, что подумает над моими словами.

На ход мысли Омара влияли его брат и сестра, доблестно сражавшиеся за его жизнь с самого начала. Они неустанно искали информацию обо всех новаторских методах лечения и сведения о клинических испытаниях. Сара, сестра Омара, приехала навестить его и привезла своего очаровательного сынишку, и их визит несказанно воодушевил больного. (Одной из самых обаятельных черт Омара было умение искренне радоваться малому при всем интересе к великому.) Однажды вечером он привел Сару ко мне в гости. Я не ожидала, что Сара будет задавать мне столько вопросов о состоянии Омара, доступных вариантах лечения, непосредственном и долгосрочном прогнозе. Брат Омара Фарид завершал работу над докторской диссертацией в Брауновском университете, однако проводил с Омаром каждую свободную минуту. Когда Фарид бывал в Нью-Йорке, он всегда возил Омара по врачам и сидел с ним в больнице, если его госпитализировали. Однажды вечером, прощаясь с ними на пороге своего дома, я была искренне тронута, заметив, как нежно поправляет Фарид перевязь на руке брата и помогает надеть пальто: Омару даже не пришлось просить – он был увлечен разговором со мной.

Родные и близкие Омара при всем своем деятельном участии в его делах глубоко уважали его независимость и поддерживали любые его решения, даже если не были с ними согласны. Они всегда и во всем были на его стороне и мирились с трагическим выбором со стойкостью, напоминавшей мне известную строчку из Фаиза-сахиба (Фаиза Ахмада Фаиза): Jo aye aye ke hum dil kushada rakhtay hain – “Пусть будет, что будет: у нас просторные сердца”.

В конце концов Омар решил отказаться от радикальной операции, которую рекомендовал доктор Розен. Через два дня он позвонил мне и попросил помочь записаться на испытания экспериментального лечения. Затем он приступил к терапии в Медицинском центре имени Монтефиоре и в ноябре, когда они с Мурси пришли ко мне на ланч, был в необычно приподнятом настроении. Однако к началу января испытания провалились, и Омар со своей обычной страстью и скоростью начал исследовать другие варианты. Мы все пустились в лихорадочные поиски. Омара очень увлекала мысль о лекарстве под названием “Дазатиниб” (Dasatinib), которое как раз испытывали при саркоме его типа, хотя он и не хотел участвовать в очередных экспериментальных испытаниях, поскольку это ограничило бы для него возможности попробовать другую терапию. Я пообещала добиться, чтобы производители лекарства сделали для него исключение, и написала индивидуальный протокол с запросом о предоставлении ему препарата.

К этому времени Омар пережил семь крупных операций – ему удалили почти половину плеча, часть правого легкого, а затем и левого. Он прошел несколько курсов агрессивной химиотерапии с интенсивным облучением в промежутках. Потом он подключился к экспериментальным испытаниям, но они ему не помогли. Тем временем у него по всему телу плодились опухоли, захватывая все новые территории.

* * *

Мучения Омара – яркий пример того, какой сокрушительный провал мы терпим при попытках лечить рак.

Мы с лечащими онкологами Омара знали, что ни химиотерапия, ни экспериментальные препараты, которые он получал после первой неудачной операции, его не вылечат, шансы на это равны нулю. Если все, что мы могли предложить после операции, сводилось к паллиативному лечению, какой вариант был лучше – лечить или не лечить? Если все уже было предрешено и на стене пламенели письмена, не было ли жестоко по отношению к Омару и его семье постоянно предлагать новые лекарства, которые могли дать ему в лучшем случае несколько недель? Мне до сих пор непонятно, отдавали ли родные и близкие Омара себе отчет в том, какими краткосрочными будут любые положительные результаты. Они всей душой верили, что раз тот или иной препарат одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств или по крайней мере проходит испытания, одобренные Управлением, он может спасти жизнь – и ради этого стоит потерпеть мучительные побочные эффекты. Понимали ли они на самом деле, что увеличение продолжительности жизни в любом случае измеряется неделями?

Ожидания пациентов зачастую ошибочны, и процедура проведения испытаний только усугубляет положение. Чтобы вывести на рынок новое лекарство от рака, требуется десять-двенадцать лет и чудовищная, ни с чем не соразмерная сумма от 500 миллионов до 2,6 миллиарда долларов. На доклинические исследования, выявляющие потенциальные новые лекарства от рака, расходуются колоссальные интеллектуальные и финансовые ресурсы, а также время, но все это редко воплощается в реальную пользу для пациентов. В экспериментальных испытаниях участвует лишь 3–5 % онкологических пациентов, и лишь 3,8 % участников первой фазы испытаний в период с 1991 по 2002 год получили объективный клинический результат. Итоги второй и третьей фазы испытаний немногим лучше.

Поскольку Управление по контролю качества продуктов и лекарств понимает, что в онкологии есть неудовлетворенные потребности, и подвергается давлению со стороны общественных движений и самих пациентов, оно готово одобрить действующее вещество, даже если оно повышает ожидаемую продолжительность жизни всего на 2,5 месяца по сравнению с уже существующими методами лечения. Даже при таких низких стандартах одобрения до рынка доходит лишь 5 % лекарств. Из двадцати одной группы заболеваний, в соответствии с МКБ-10, рак имеет самый низкий показатель успеха лекарственного лечения. Немногочисленные лекарства, которые проходят испытания, с тем же успехом могли и провалиться: как только их начинают применять вне испытаний, результаты оказываются не лучше, чем у неодобренных. Отчасти это связано с тем, как именно проводят испытания. Испытуемых для экспериментальных протоколов тщательно отбирают, причем обычно они находятся в относительно приличной физической форме. Они обязаны соответствовать строгим критериям включения, в числе которых – хорошие общие показатели, нормальные функции сердца, легких, печени и почек и отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний. А большинство онкологических пациентов истощены и обессилены и имеют сопутствующие заболевания. И те скромные достижения по увеличению продолжительности жизни, которых удается достигнуть в ходе строго регулируемых клинических испытаний с их выверенной организацией, теряются, как только препарат получает одобрение и его начинают свободно применять практикующие онкологи для лечения всех пациентов, а не только прошедших отбор.

За двенадцать лет, с 2002 по 2014 год, одобрение Управления по контролю получили 72 новых противораковых лекарства; они увеличивают продолжительность жизни на 2,1 месяца. У 86 лекарств от рака для солидных опухолей, одобренных с 2006 по 2017 год, среднее увеличение продолжительности жизни составило 2,45 месяца. Из лекарств от рака, одобренных в последние двадцать лет, 70 % были в лучшем случае бесполезными – они не давали измеримого увеличения продолжительности жизни. От 30 до 70 % лекарств, вероятно, причиняли пациентам вред. В статье, опубликованной в British Medical Journal, показано, что 39 из 68 лекарств от рака, одобренных европейскими регуляторами за период с 2009 по 2013 год, не дали никакого улучшения с точки зрения продолжительности и качества жизни по сравнению с уже существующими методами лечения, плацебо или в сочетании с другими действующими веществами. Наглядный пример – моя специализация, МДС. Существует две одобренные стратегии лечения МДС. Одно лекарство, леналидомид (“Ревлимид”, Revlimid), применяется ограниченно, лишь для тех пациентов – примерно 10 %, – у которых для клеток МДС характерна делеция участка длинного плеча пятой хромосомы. Остальным 90 % рекомендовано применение одного из двух одобренных препаратов – это азацитидин (“Вайдаза”, Vidaza) либо децитабин (“Дакоген”, Dacogen). Оба лекарства позволяют преодолеть анемию при МДС с низким риском до такой степени, чтобы отпала необходимость в переливаниях крови, с вероятностью примерно 20 %. Отобрать заранее те 20 % больных, которые, скорее всего, положительно ответят на терапию, в настоящее время невозможно – таких методов не существует. Это значит, что 80 % больных будут получать химиотерапию на протяжении пяти-семи дней ежемесячно как минимум в течение полугода без особой пользы, но со всеми сопутствующими побочными эффектами и за колоссальные деньги. У тех пациентов, кто ответит на терапию, лекарство нужно применять, пока болезнь не прогрессирует. Если лекарство подействовало, это не значит, что больной вылечился: средняя продолжительность реакции – десять месяцев, но иногда пациент выходит в ремиссию на много лет.

Что же должен посоветовать онколог пациенту, перед которым стоит такой выбор? Вообще говоря, выбор, который мы делаем за своих пациентов, уже сделан людьми, которых мы в глаза не видели. Даже если я считаю иначе, я не могу принять по-настоящему независимое решение. Другие специалисты разработали формальные критерии стандартного лечения, и если я проявляю нонконформизм, это считается отклонением от предписаний и может преследоваться по закону. И мы, движимые внутренними побуждениями, ищем прибежища в подражании. Всю ответственность берет на себя группа ведущих экспертов в той или иной области. Эта группа учитывает всю имеющуюся научную литературу и независимые итоги бесчисленных клинических испытаний и в конце концов выдает сухой остаток – рекомендации в виде набора общих принципов. Эти рекомендации и лежат в основе доказательной медицины, и онкологическое сообщество впоследствии применяет их для классификации заболеваний, определения их стадии и лечения своих онкологических пациентов, а также для оценки результатов лечения на общем и всем понятном языке.

Это хорошо. Более того, без доказательной медицины нам не обойтись. Но для лечения отдельных больных с их индивидуальными особенностями этого мало. Какими бы обширными и статистически значимыми ни были данные, из которых выводятся общие правила, применение представлений о популяции в целом к одному больному – дело весьма рискованное. Типичные экспериментальные испытания с долей положительной реакции в 30 % на самом деле говорят нам, что, если взять сто больных с похожими клиническими и биологическими проявлениями и лечить их этим лекарством, у тридцати, скорее всего, будет положительная динамика. А когда мы сегодня имеем дело с конкретным пациентом, у нас нет способа определить, попадет ли он в эти 30 % или окажется среди тех 70 %, кому лечение не поможет. Да и что, собственно, означает эта положительная динамика? Если средняя продолжительность ответа на лечение составляет, скажем, десять месяцев, то из тридцати пациентов с положительной динамикой у пятнадцати она пропадет до истечения десяти месяцев, а у пятнадцати сохранится дольше этого срока. Несколько из них выйдут в ремиссию надолго. Но потом болезнь вернется. Это правило относится даже к самым действенным методам таргетной терапии с единичными исключениями. Они дают увеличение продолжительности жизни на несколько месяцев по сравнению с поддерживающей терапией. Тем не менее, когда ко мне обращается немолодой больной с МДС низкого риска без делеции участка длинного плеча пятой хромосомы, которому каждые две-три недели переливают две единицы крови, ведущие эксперты рекомендуют мне назначить терапию, одобренную Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, несмотря на двадцатипроцентные шансы положительной динамики на ограниченное время. А когда ко мне обращается больной вроде Омара, должна ли я предлагать ему участие в экспериментальных испытаниях, если терапия не даст никакого улучшения с точки зрения продолжительности жизни? Ведущие эксперты снова говорят “да”.

А теперь представьте себе, что вы, располагая всеми этими данными, сидите за столом в своем кабинете, а напротив вас Омар. Невозможно принимать решения о том, как лечить его, конкретного человека, на основании даже лучших достижений доказательной медицины, полученных при исследованиях больших выборок. Сведений, позволяющих предсказать, каким будет самый вероятный исход для Омара, крайне мало. Если он войдет в число счастливчиков, можно надеяться, что он станет тем, кто выйдет в длительную ремиссию. Надо попытаться. Кто не рискует, тот не пьет шампанское.

Онкологи полагали, что, если лечить Омара экспериментальными лекарствами и химиорадиационной терапией, это по крайней мере даст ему шанс на положительную динамику при любом раскладе сил. Но беда не только в том, что лекарства, которые ему назначали, в конечном итоге не помогли: беда в том, что ему не помогли и советы, которые он получал. Очень может быть, что советы, которые мы ему давали, не были ни достаточно реалистичными, ни достаточно понятными; очень может быть, нам лучше было бы посоветовать ему провести оставшееся время, сколько бы его ни было, наслаждаясь жизнью, а не мучаясь неукротимой рвотой после каждого сеанса химиотерапии и не питаясь отвратительными безвкусными жидкостями из-за нарывов в горле. Он мог бы еще успеть попутешествовать с молодой женой, навестить друзей в Англии и родных в Пакистане и Бангладеш. А в итоге Омар попал в пожизненный плен – он либо пробовал то или иное лечение, либо страдал от побочных эффектов, в число которых, помимо рвоты и язв во рту, входил крайне низкий гемоглобин и разрушенная иммунная система, из-за чего он постоянно попадал в больницу с инфекциями.

Может быть, и в самом деле лучшим решением было бы не делать ничего? Но если бы мы не стали лечить Омара, опухоли стали бы быстро расти и тоже причинять невыносимые страдания. Какой вариант принес бы меньше мучений? Заставлять пациентов страдать от токсических эффектов бесполезных лекарств, требующих к тому же колоссальных сопутствующих физических, финансовых, эмоциональных и психологических затрат, – сомнительное предприятие. Но если бы мы ограничились паллиативным лечением – обезболиванием и местным контролем над ростом опухолевых масс, – причинило бы это меньше мучений? Оставили ли мы Омару вариант вообще не лечиться? И нужно ли было его предлагать? Отчасти подсказка таится в прошлом. Токсические эффекты химиотерапии и облучения в наши дни всем известны, а вот наблюдать нелеченый рак со всеми разрушениями, которые он причиняет, приходится нечасто. Вот как описывает последние стадии саркомы высокой степени злокачественности у юной девушки в XIX веке Стивен Холл в своей превосходной книге “Столпотворение в крови” (A Commotion in the Blood):

Финал игры при раке никогда не выглядит изящно, тем более в ту эпоху, когда врачи скорее гонялись даже за не самыми страшными симптомами, нежели контролировали их. Опухоли в груди достигали размеров гусиных яиц, опухоль в брюшной полости была даже больше, все тело с головы до ног было покрыто мелкими опухолями, которые Коли уподоблял картечи или дробленому гороху. Последним симптомом была рвота по нескольку раз в день, хотя больная не принимала твердой пищи; вскоре она стала извергать обильную кровь. “Приступы случались почти каждый час, – отмечал Коли, – и были крайне изнурительны для больной, которая и так была очень слаба”. Элизабет Дашелл осознавала, какие ужасы творит с ней ее восемнадцатилетнее тело, почти до самого конца; смерть смилостивилась над ней, и она умерла у себя дома в Нью-Джерси в семь утра 23 января 1891 года.

Страшна не только подобная неконтролируемая смерть – страшно и крушение надежд при безуспешном поиске целительных средств. Но ведь случается, что какое-то лечение неожиданно приносит пользу – даже через десять лет постоянных безуспешных попыток вдруг удается подобрать нужное лекарство. Вопрос в том, как же найти верное совпадение лекарства и пациента с самого начала.

Филипп и Марша. С разрешения Джо Крейга, Black Label Photo Co.

Один мой пациент по имени Филипп Колман страдал МДС с низким риском и, в сущности, опустил руки и приготовился к смерти. Вот как рассказывает об этом он сам:

“В начале 2017 года мой лечащий врач во Флориде сказал, что ему больше нечего мне предложить. Переливания крови приходилось делать очень часто, две-три единицы крови в неделю. Он посоветовал обратиться ко всем, кого я знаю, и попросить, чтобы для меня нашли какой-нибудь протокол клинического исследования”.

Колман повел себя совсем не так, как Омар и его брат и сестра: “Я выслушал эти новости, понял, что дни мои сочтены, и начал приводить дела в порядок”.

В частности, он написал письмо мне.

Филипп был готов лечь и умереть, но я и мысли такой не допускала и велела ему лететь в Нью-Йорк и пройти обследование для нового протокола клинического исследования. Он подошел по критериям, и потребность в переливаниях крови быстро снизилась с раза в неделю до раза в четыре-пять недель; затем его состояние несколько ухудшилось и в конце концов стабилизировалось на уровне переливаний крови раз в две-три недели. “Теперь я жду, не появится ли новое лекарство, которое даст мне новую надежду”.

* * *

За несколько недель до смерти я навестила Омара у него дома в день его сорокалетия. Омар всегда был денди и в тот вечер тоже старательно нарядился. На нем был строгий черный пиджак и элегантные брюки. Омар с присущей ему невероятной наивностью отвел меня в сторону. Он хотел показать мне кое-что – твердое, как камень, красное новообразование, которое появилось у него на руке словно бы из ниоткуда двое суток назад. Все-таки этот молодой человек, необычайно умный и образованный, обладал неукротимой жаждой жизни: глядя на свою руку, он спросил меня, как я считаю, не означает ли это, что саркома вернулась. Конечно, он надеялся, что я скажу – нет, это инфекция. Это был единственный случай за все время нашего общения с Омаром, когда мне стало физически дурно, а ведь я была ему даже не родственница. Мне было больно представить себе, как воспримут новость о возвращении рака Мурси и Камаль, Сара и Фарид, а главное – Нахид. Я не нашла в себе сил остаться на праздник. Как ни уговаривала меня Нахид, я ушла через несколько минут и не успела даже спуститься в метро: меня вырвало прямо на тротуар.

Моему мужу Харви Прейслеру было пятьдесят семь лет, когда у него нашли рак; в то время Харви был директором онкологического центра при Университете имени Раша в Чикаго. Он был моим наставником в онкологии. И в частности, всячески советовал мне не вступать в слишком близкие отношения с пациентами. Я не уверена, что следую этому правилу так неукоснительно, как ему хотелось бы. Поэтому я была совершенно потрясена, когда он сказал:

– Лечить меня будешь ты.

– Харви, ты же сам всю жизнь твердил мне, что я не смогу быть объективной, если стану принимать клинические решения в порыве чувств! – возразила я.

А он ответил:

– Что поделаешь. Кроме тебя, я никому не доверяю.

За следующие пять лет мы вместе пересмотрели бесчисленное множество анализов крови, снимков МРТ и КТ – вместе глядели на растущие массы в брюшной полости, на неукротимую грибковую инфекцию, грозно распространявшуюся в легких. Харви точно знал, что означают эти снимки. Он был не из тех, кто тешит себя пустыми надеждами. И не из тех, кого легко обмануть. Однако и он всегда поворачивался ко мне и спрашивал:

– Ну, Аз, что думаешь?

Ему нужно было воздержаться от собственных суждений и посмотреть на меня, чтобы решить, что ему следует чувствовать. И я принимала все предосторожности, лишь бы не сломить его дух.

Джули Йип-Уильямс, которая вела блог о своем раке кишечника и умерла 19 марта 2018 года в возрасте 42 лет, говорила: “Рак убивает надежду и оставляет выжженную пустошь из горя, депрессии, отчаяния и ощущения бесконечной тщетности всех усилий. Однако надежда – странная штука. Как будто она живет своей жизнью, которую я не могу контролировать просто силой воли. Ее невозможно подавить, само ее существование неразрывно связано с нашим духом, и ее огонек не гаснет никогда, каким бы он ни был слабым”.

Какие были варианты у Омара? Поддаться беспомощности и отчаянию, смотреть в испуганные лица жены и матери, которые следили за каждым его движением, или уповать на то, что онкологи выжмут все из того, что предлагает современная медицина? Рак редко сводится к “или-или”, к выбору между надеждой и отчаянием. Пациенты сталкиваются и с тем и с другим одновременно или попеременно. Так было и с Омаром, чья стоическая трезвость мысли сочеталась с неослабевающим оптимизмом и силой воли.

* * *

Опыт Омара и Филиппа вынуждает сделать крайне неутешительные выводы о состоянии современных исследований рака.

При описании неэффективной терапии мы склонны к семантическому искажению: мы говорим “больной не отреагировал на лекарство”, а не наоборот. Ведь это лекарства должны пройти клинические испытания на людях, когда уверенность в успехе составляет в лучшем случае 5 %, – а сам больной тут ничего не решает. Доклинические лабораторные данные, при помощи которых определяют потенциальную пользу препарата, не могут предсказать, что сработает в клинических условиях, а что нет. И в случае Омара, и в случае Филиппа мы были вынуждены действовать методом проб и ошибок, поскольку не имели возможности быстро определить, что подойдет и что не подойдет каждому из них, и это привело к колоссальным потерям, и финансовым, и личным. Что мы делаем неправильно? Почему нам не удается перевести научные достижения из публикаций в высококлассных журналах в улучшение перспектив у наших пациентов?

Давно пора усомниться в нынешней парадигме исследований. У нее, конечно, есть свои заслуги: многие группы пациентов, даже с агрессивными опухолями, успешно лечатся препаратами, при разработке которых применялись нынешние подходы, – это касается хронического миелоидного лейкоза, большинства злокачественных опухолей у детей, некоторых форм рака костного мозга и лимфоидной ткани у взрослых. Почему – мы вскоре увидим. Но еще мы увидим, что это единичные исключения в целой лавине неудач. Эти неудачи носят системный характер. Подавляющее большинство ученых исследуют болезни, которых никогда не видели своими глазами, на животных, у которых эти болезни возникают не естественным путем, или в чашках Петри, где “рак” создают и поддерживают искусственно. Добытые таким образом данные мало напоминают реальные опухоли, однако именно такие “модели” передают в промышленность для дальнейшей клинической разработки. Подобный подход к созданию лекарств показал себя полностью несостоятельным и бесполезным, даже если учитывать единичные исключения. Как мы такое допустили?

* * *

В январе 1912 года Алексис Каррель, которому вскоре предстояло стать нобелевским лауреатом за достижения в хирургии, извлек клетки из сердца эмбриона цыпленка, поместил их в чашку Петри в своей лаборатории и, к величайшему удивлению научного сообщества, поддерживал их жизнь и рост в течение трех следующих десятилетий. Клетки прекрасно себя чувствовали, пока их снабжали правильным коктейлем из питательных веществ, и чудесная культура Карреля натолкнула на мысль, что живые клетки потенциально бессмертны. Увы, повторить результаты Карреля никому не удалось: в целом поддерживать клетки в культуре удавалось, но никто не мог продемонстрировать их выживание в течение даже нескольких недель, не говоря уже о десятилетиях, и объяснить, что сохраняло их жизнь и здоровье в колбах Карреля.

Вопрос о потенциальном бессмертии клеток оставался открытым до 1960 года, когда Леонард Хейфлик дал на него ответ. Хейфлик провел сложный цикл экспериментов и научился выращивать клеточные культуры подолгу, но не вечно. Клетки не бессмертны. Они стареют и умирают. Хейфлик обнаружил, что если их не убивают внешние силы, то примерно через сорок пять делений – сегодня это число называют пределом Хейфлика – у клеток есть два пути. Либо они сворачивают деятельность до минимума, необходимого, чтобы просто жить, и вступают в период старения, либо кончают с собой. Хейфлик утверждал, что Каррель не мог поддерживать первоначальную культуру клеток столько лет. Скорее всего, питательный раствор, которым Каррель ежедневно подкармливал культуры, содержал жизнеспособные эмбриональные стволовые клетки, которые затем укоренялись и росли в культуре.

Предел Хейфлика, считающийся непреложным законом биологии, распространяется на все нормальные клетки, что подтвердили дальнейшие эксперименты. Однако раковые клетки ведут себя иначе. Одна зародившаяся в лаборатории опухоль достигла бессмертия. Восьмого февраля 1951 года у Генриетты Лакс взяли клетки рака шейки матки и передали в лабораторию Джорджа Отто Гая. Клетки HeLa, названные по первым слогам имени и фамилии пациентки, в культуре начали бурно делиться, что дало начало первой культуре “линии клеток” человеческой ткани. Они ведут себя прямо-таки как чудовищный суперорганизм, перекидываются из пробирки на животных, жадно заглатывают коктейли из питательных веществ, плавают в колбах и прокладывают зигзагообразные тропы в чашках Петри с метилцеллюлозой; они расползаются, рассеиваются, разлетаются и распространяются непрерывно в течение шестидесяти с лишним лет. За это время с ними произошли всевозможные метаморфозы: у нормальной человеческой клетки 46 хромосом, а у этих число хромосом колеблется от 70 до 164. Клетки HeLa обладают уникальной способностью выживать даже в самых сложных условиях и захватывают жизненное пространство с непревзойденной скоростью – что в неорганических пробирках, что в организмах мышей.

На сегодня выросло около 40 тысяч фунтов (18 тонн) клеток HeLa; их изучают, молекулярно препарируют, генетически перепрограммируют, используют как наглядное пособие для студентов и аспирантов, делают основой для продуманных заявок на самые крупные гранты – словом, всеми силами пропагандируют в науке. Эта вакханалия неприлично обогатила исследователей, принесла им тысячи патентов, касающихся самых разных болезней – от полиомиелита до рака. По иронии судьбы этот нежданный дар, этот рог изобилия для исследователей переходил из рук в руки, из одной лаборатории в другую и пересекал океаны и континенты без ведома и согласия самой миссис Лакс, которая умерла через восемь месяцев после того, как из ее малого таза извлекли первоначальный фрагмент опухоли. (О скандалах и драмах, связанных с клетками HeLa, в том числе и о вопросах расовых исследований, алчности, бизнеса и этики биологического эксперимента прекрасно рассказала Ребекка Склут в своем бестселлере 2010 года “Бессмертная жизнь Генриетты Лакс”.)

Стабильный предсказуемый рост и поведение клеток HeLa обеспечили исследователям простор для экспериментов, в том числе и для испытаний воздействия различных действующих веществ на воспроизводимой модели in vitro. Успехи с HeLa привели к следующему, более общему открытию: терпение, ловкость и немного везения – и можно заставить непрерывно расти в лаборатории злокачественные клетки из самых разных опухолей. А это, в свою очередь, дало толчок созданию других линий клеток, и ученые в этой области организовали целую лавину экспериментов со всевозможными типами рака.

Во многих подобных экспериментах изучалось воздействие потенциальных противораковых агентов на эти культуры линий клеток из расчета разработать практические методы предсказания опухолевого ответа. Вопрос в том, насколько эти клетки верны своему наследию. Верны, но лишь отчасти. Успех опухоли в организме человека (или любого другого животного) зависит от многих факторов, в том числе и от того, насколько хорошо она подчиняет себе ткани, в которых существует, и заставляет их поддерживать свой рост за счет окружающих ее нормальных клеток. А создание линии клеток предполагает, что опухолевые клетки извлекают из естественной среды и заставляют адаптироваться к новому окружению – причем к окружению враждебному. Путь из органа в пластиковые контейнеры приводит к созданию практически нового вида клеток, которые до неузнаваемости отличаются от своих родительниц по морфологии, генотипу, фенотипу и биологическому поведению. Искусственно выращенные клетки могут повторять некоторые, но не все характеристики клеток, от которых они произошли. В частности, они, как правило, не растут вечно. Однако, чтобы сохраниться на тот или иной период времени, клетки претерпевают дополнительные радикальные изменения, которые затрагивают не только исходный геном, но и экспрессию генов, и довольно скоро клетки in vitro почти утрачивают сходство с родительскими клетками. Например, период деления у клеток в культуре гораздо меньше. В сущности, клетки отбираются для долгого пребывания в лаборатории именно за свою способность быстро делиться и расти. Кроме того, у культур раковых клеток совсем другие отношения с кислородом. В организме раковые клетки существуют при низком уровне кислорода, а клетки в лаборатории получают его значительно больше, чуть ли не в десять раз.

Помимо приобретенных генетических мутаций, клетки в культуре обладают и другой особенностью – речь идет об экспрессии генов посредством информационных РНК. Совокупность всех транскриптов, отражающих экспрессию на уровне РНК, называется “транскрипто́м”. Когда ученые исследовали профили экспрессии различных линий клеток, полученных из разных видов рака, оказалось, что транскриптомы линий клеток были похожи друг на друга больше, чем клетки органов, откуда они были взяты.

Все осложняется еще и открытием того, что некоторые особенно быстрорастущие клетки культур регулярно попадают в соседние чашки Петри, – даже при самых строгих лабораторных протоколах. Первые тревожные сигналы появились еще в начале семидесятых, когда хромосомные исследования клеточных линий, полученных из разных видов рака, показали, что все они “заражены” клетками HeLa – Матерью Всех Загрязнений.

Можно с уверенностью утверждать, что лекарства, испытанные на этих линиях клеток, вызовут реакцию у линий клеток. Однако испытания in vitro не имеют никакого прогностического значения у постели больного. Клетки HeLa точно предсказывают эффективность лекарств при воздействии на клетки HeLa. Не у людей. Несмотря на всю пользу для генетических и прочих научных экспериментов, на клетки, выращенные in vitro, при разработке лекарств опираться нельзя.

Здесь было бы логично отказаться от самой идеи разрабатывать лекарства на моделях in vitro. Но нет – в доклиническую модель привносили все больше и больше искусственного. Хотя может показаться, что линии клеток, выращенные у животных, а не в пластиковых чашках, больше похожи на раковые опухоли, растущие у людей, осталось неясным, какие именно условия in vivo обеспечивают этим клеткам благоприятную среду, а главное – сопоставимый рост. Бесконечная сложность человеческого организма непостижима и невоспроизводима. Тогда исследователи стали думать, как заставить организм суррогата выращивать линии опухолевых клеток. На сцену вышли лабораторные мыши.

* * *

Утром 3 мая 1998 года мой муж Харви, у которого в марте нашли рак, поднял глаза от чашки кофе и протянул мне газету New York Times. “Надежда из лаборатории, – гласил громкий заголовок. – Лекарства, уничтожающие опухоли у мышей, встречены с осторожным оптимизмом”. Первая строчка статьи должна была вызвать фурор: “Если все пойдет хорошо, уже в течение года появится первый онкологический больной, которому введут два новых препарата, способных уничтожить любой вид рака и не вызывающих ни явных побочных эффектов, ни резистентности – у мышей. Некоторые исследователи рака утверждают, что еще не видели такого восхитительного средства, как эти препараты”. Далее приводились слова Ричарда Клаузнера, директора Национального института рака: он назвал эту работу “самым перспективным открытием на горизонте”. Джим Уотсон, удостоившийся Нобелевской премии за открытие структуры ДНК, сказал: “Пройдет не больше двух лет, и Джуда вылечит рак”. Сам Джуда Фолкман, ученый, ставший главным героем этой истории, высказывался более осторожно; по словам Джины Колата, автора статьи, “доктор Фолкман говорит, что ему известно лишь следующее: «если ты мышь и у тебя рак, у нас есть для тебя хорошее лечение»”.

Нам с Харви в профессиональной жизни довелось стать свидетелями множества циклов подобных сенсаций, вызванных очередными победами лекарств в лабораториях, за которыми следовало полное крушение надежд у людей. Но теперь это было личное. Харви выразил скептицизм, но свойственное любому онкологическому больному тоскливое ожидание чуда заставило его спросить меня, что я об этом думаю. Основная идея стратегии сулила очень многое, данные исследований на животных были весьма убедительными. Механизм действия обоих лекарств состоял в перекрывании кровотока к опухоли, отчего клетки голодали, рост их прекращался и в конце концов опухоль регрессировала, не вызывая никакой интоксикации. Благодаря статье в New York Times сенсационная история мгновенно вышла за пределы исследовательской лаборатории в Бостоне и обернулась газетными заголовками и телерепортажами по всей стране. Онкологические пациенты умоляли своих врачей достать лекарства, уговаривали отобрать их для клинических испытаний, были готовы ехать куда угодно. Акции компании EntreMed, производившей лекарства, за одно утро подскочили в семь раз – с двенадцати долларов до восьмидесяти пяти. Я связалась с доктором Фолкманом, который оказался человеком необыкновенно добрым и отзывчивым. Он пригласил меня на однодневную конференцию в Бостоне, где должны были быть представлены все данные, а также планы клинических испытаний. Я записалась на конференцию и вернулась очень воодушевленная: все говорило о неминуемом успехе и появлении лекарств в протоколах. Однако вскоре стало известно, что при всех потрясающих результатах на мышах испытания на людях ждал такой же потрясающий провал.

Хотя геномы мышей и людей разошлись примерно 85 миллионов лет назад, люди делали выводы о своей физиологии из наблюдений над физиологией мышей еще на заре цивилизации. Систематические попытки понять человеческий онтогенез, изучая анатомию и физиологию животных, восходят еще к Древней Греции, а аристотелевская методология распространилась по древним торговым путям, и испытания на животных стали общепринятым исследовательским инструментом у арабских, а затем и у европейских врачей.

Одомашнивать разные виды мышей и держать их для забавы начали в XVIII веке в Китае и Японии, и это впоследствии позволило вывести современных лабораторных мышей. Викторианская Англия оживленно торговала “модными” мышами, и к началу XX века применение экспериментальных моделей на животных стало общепринятым методом биологических исследований. Скрещивание мышей помогло проверить менделевскую теорию наследования, и генетическое картирование шло полным ходом уже в 1915 году. При создании моделей на мышах для изучения рака применялись разные подходы, и о каждой модели можно сказать, что у нее есть свои плюсы и минусы. Например, около 97 % человеческих генов имеют свои гомологи в геноме мыши – понятно, почему мыши гораздо лучше других лабораторных организмов. Однако нуклеотидные последовательности геномов мыши и человека совпадают всего на 50 %.

Многие из этих различий прямо связаны с различиями в среде, в которой эволюционировали два наших вида. К тому же у мышей и людей принципиально разные жизненные циклы. Половой зрелости мышь достигает в шесть-восемь недель, вынашивает выводок из пяти-восьми мышат меньше трех недель, а живет всего года три. Скорость метаболизма у мыши втрое больше человеческой. Поскольку при испытаниях на мышах лекарства метаболизируются очень быстро, дозы для мышей и людей различаются очень сильно. При клинических испытаниях дозировка лекарств резко снижена. Иммунная система мышей эволюционировала, чтобы бороться с патогенами в почве, а почти все, что опасно для нас, переносится по воздуху. Это коренное отличие в иммунных системах отражается и в типах клеток, циркулирующих в крови наших видов. У людей в крови 70 % нейтрофилов и 30 % лимфоцитов, а у мышей – 10 % нейтрофилов и 90 % лимфоцитов. Помимо этих очевидных отличий, одна из главных трудностей работы с мышами как с носителями человеческих опухолевых клеток in vivo состоит в том, что в отличие от людей, больных раком, таргетные лабораторные мыши здоровы. Чтобы организм мыши принял пересаженные человеческие клетки и не отторг их как инородные тела, надо сначала уничтожить иммунную систему мыши-реципиента. Лишенные иммунитета мыши едва ли могут служить воплощением in vivo среды человеческого организма, в которой процветают раковые клетки. Однако ученые искренне убеждены, что поведение этих клеток поможет им найти полезные лекарства для людей.

Идея сделать из животного среду для роста опухолевых клеток привела к созданию самых часто используемых в наши дни ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий. Клетки культур тканей вводили мышам с целью создать более надежную модель для терапии рака. Применение экспериментальных моделей на животных в качестве доклинических платформ для разработки лекарств от рака всерьез началось в шестидесятые, когда мышам начали пересаживать опухоли от мышей. Такие модели, полученные трансплантацией определенной опухоли от мышей к мышам, позволили поначалу добиться некоторых успехов: было получено несколько цитотоксических препаратов для химиотерапии, в том числе прокарбазин (Procarbazine) и винкристин (Vincristine), которые оказались полезными при терапии целого ряда видов рака. Это не свидетельствует об эффективности модели клеточных ксенотрансплантатов как таковой, поскольку цитотоксические лекарства истребляют клетки без разбора: и раковые, и нормальные. Вот почему они так токсичны для больных. Те же результаты, скорее всего, были бы получены и при экспериментах на клеточных культурах, которые значительно проще устроены и дешевле обходятся. Тем не менее ксенотрансплантаты становятся моделью выбора при разработке всевозможных лекарств. Реакция на цитотоксические препараты составляет при разных типах рака от 25 до 70 %. Национальный институт рака щедро финансировал создание линий клеток из опухолей распространенных типов, по шесть-девять из каждой, в надежде охватить таким образом всю вариабельность в эффективности препаратов. Это привело к созданию панели NCI-60, которая состоит из 60 линий клеток, полученных из девяти видов раковых опухолей, и которую затем предоставили исследователям для развития моделей ксенотрансплантатов.

С точки зрения разработки лекарств все эти модели без исключения провалились.

В реальной жизни подобные модели разработки лекарств – это самое настоящее безответственное разбазаривание скудных исследовательских ресурсов, и не только в онкологии. Как модели для изучения воспалительных изменений исследовались сепсис, ожоги и травмы у животных. Никакой корреляции нет. Более того, все до единого из 150 методов лечения сепсиса, которые стали применять при лечении острых заболеваний у людей, поскольку они успешно работали на мышах, обернулись сокрушительной катастрофой. Испытания на животных приносят людям не пользу, а вред, особенно когда речь идет о предсказании эффективности таргетных методов терапии. В клинической практике доля успеха у моделей на основе ксенотрансплантатов оказалась чудовищно низкой – 5–7 %. Это относится и к действующим веществам, разработанным для таргетной терапии генетических мутаций вроде BRAF, EGFR, HER2 и некоторых других. И если в единичных случаях лекарства вроде бы работают и на людях, и в моделях in vitro, дело не в биологической схожести болезней, а в том, что эти лекарства оказывают общее цитотоксическое воздействие. В разгар шумихи вокруг работы Фолкмана врач Тимоти Джонсон сказал в интервью Boston Globe: “С моей профессиональной точки зрения, исследования рака у животных следует считать медицинским эквивалентом сплетен: у них примерно столько же шансов оказаться правдой, то есть подтвердить свою эффективность у людей. Случается, что сплетни оказываются правдой, но в большинстве случаев – нет… и сплетни причиняют много боли всем, кого они касаются, в данном случае – миллионам отчаявшихся онкологических пациентов во всем мире”. Он был прав.

Когда различные модели ксенотрансплантатов и in vitro провалились, фокус сместился к улучшению качества ракового семени, а не почвы, в которую его сажали. Ученые обратились от культур клеточных линий как основы для создания доклинической модели ксенотрансплантатов in vivo к пересадке животным свежих, только что полученных клеток человеческих опухолей – иногда даже в те же органы: раковые клетки человеческой поджелудочной железы в поджелудочную железу мыши. Такие ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, служили “аватарами” конкретных больных и позволяли испытать действие разных лекарств на клетки именно их опухолей при росте у мышей. И снова Национальный институт рака вложил большие суммы в создание сотни ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и передал их ученым для исследований.

Увы, этот прием не всегда работает. В одном случае лабораторная компания, проводившая исследования, сумела создать культуры опухолей только для половины из 1163 пациентов, обратившихся к ней за помощью. Исследователи в конце концов нашли только 92 человек, которые все-таки прошли лечение на основании тестирования на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов; правда, оказалось, что предсказания этой модели точны в 87 % случаев. Насколько такой подход реализуем практически, вопрос открытый: на то, чтобы вырастить опухоль у мыши и подготовить ее к соответствующей проверке несколькими препаратами, может уйти шесть недель, а иногда и больше.

Но при всем вышесказанном есть признаки того, что в целом метод ксенотрансплантатов, полученных от больных, не позволит делать точные предсказания – и это опять же связано с адаптацией имплантированной опухоли к новой среде. Чтобы понять, как меняется геном опухоли в результате нескольких раундов трансплантации у мышей, было изучено более тысячи ксенотрансплантатов, полученных от пациентов и соответствующих 24 типам рака. Имплантированные опухоли развивались иначе, чем родительские. Глиобластомы у людей получают дополнительные копии седьмой хромосомы, но в модели ксенотрансплантата дополнительная копия со временем утрачивалась. Национальный институт рака проверил 12 противораковых лекарств, которые уже успешно применялись для лечения людей, на мышах с ксенотрансплантатами 48 различных видов человеческого рака. В 63 % случаев лекарства не подействовали. Хуже того, согласно статье об этом исследовании в журнале Nature, исследователи из Национального института рака сделали вывод, что есть и такие химические соединения, которые могли бы лечить людей, но никогда не испытывались из-за ложной убежденности, что раз они не действуют на мышей с ксенотрансплантатами, то и людям не помогут. Но с моей точки зрения, даже если бы модели оправдывали наши надежды, фундаментальная проблема никуда не исчезла бы: существует очень мало эффективных противораковых лекарств, поэтому предсказания, полученные на таких моделях, указывали бы, каких лекарств следует избегать, а не что поможет больному. Не устаю подчеркивать: если ученые хотят разрабатывать лекарства от рака, им надо перестать создавать все новые и новые искусственные модели на мышах и культурах клеток. Этим ресурсам можно и нужно найти более рациональное применение.

Однако никто по своей воле не бросит любимый проект, даже если он ушел очень далеко от первоначальной цели, ведь главное – сохранить за собой гранты и власть. Для научной культуры характерен повторяющийся трехчастный цикл – вроде “киклоса”, цикла развития государства, о котором писали греки: демократия, аристократия, монархия и их вырожденные формы – охлократия, олигархия и тирания. Все начинается с совершенно разумного демократического уклада, но превращается в олигархию, когда всю территорию захватывает маленькая группа привилегированных лиц, которая контролирует институты и организации и распределяет льготы. Сдвиг от демократии к олигархии со временем порождает “наследственную аристократию”: новоиспеченные авторитеты с благословения своих научных наставников наследуют исключительную власть устанавливать правила, монополизируют распределение денег по грантам и награждают друг друга всеми привилегиями, которые может предоставить их поле. И будто всего этого мало, эти маленькие зарвавшиеся клики умудряются перевернуть с ног на голову все парадигмы на своей территории.

Недавно я познакомилась с молодым ученым, который явно придавал своей персоне столько весу, что вокруг него изгибался свет. Он провел в Колумбийском университете семинар, где описал модели на мышах, имеющих мутантный ген, который связывают с МДС. Кроме того, он предоставил данные о том, что лекарство, которое подавляет активность немутировавшего белка, лечит ту болезнь, которую ученый вызывал у мышей (она определенно не имела ничего общего с человеческим МДС). Когда я спросила его, почему он так уверен, что результаты лекарственной терапии, которые он показывает на мышах, чем-то ценны для людей, он только усмехнулся: “Увы, Азра, модели на мышах никуда не денутся”. Прошло уже два года. Не сомневаюсь, с тех пор он исцелил еще много мышей. И, не сомневаюсь, получил гранты на продолжение работы. Его коллега-исследователь из того же института недавно начал лекцию со слайда, на котором сопоставлялись кривые выживаемости у больных ОМЛ по десятилетиям с 1970 года до настоящего времени. График показал, в сущности, что улучшение равно нулю. Затем докладчик произнес слова, которые я слышу уже сорок лет: он рассказал, как собирается выяснить, какие сложные молекулярные механизмы действуют в клетках при ОМЛ, а затем придумать способ не убивать их, а модифицировать их поведение, чтобы они перестали быть злокачественными. В этом-то и беда. Как будто не было последних сорока лет. Новоиспеченные блестящие молодые ученые прибывают волнами и самоуверенно объявляют о своих планах превратить рак в хроническую болезнь, с которой пациенты будут жить и от которой не будут умирать. На каком основании? Безусловно, появились новые технологии, которых несколько десятков лет назад еще не было, – это действительность, а не фантазия, однако рак настолько сложен, что эти технологии перед ним бессильны. Думать иначе нереалистично: нельзя позволять надежде брать верх над опытом.

Клинические исследователи не покладая рук трудятся над организацией новых экспериментальных испытаний, ученые заботятся о заявках на очередные гранты, которые надо написать. Единственный способ разоблачить всю эту дикость – найти новый, более совершенный способ разрабатывать лекарства, улучшить положение дел не чуть-чуть, а принципиально: нужен квантовый скачок, и не один. Именно это требуется сегодня онкологии. Если бы мы до сих пор занимались усовершенствованием пишущей машинки, мы никогда не изобрели бы компьютер. Играть со старыми моделями лечения рака, ставить на них заплатки – способ разве что слегка улучшить ситуацию. Проблема рака нуждается в принципиально новом подходе. Нашей целью должно быть не увеличение продолжительности жизни на несколько недель с чуть более высоким качеством жизни. Нам надо метить выше. А общество должно видеть, как далеко мы как онкологи и исследователи ушли от первоначальных целей и во что это обходится пациенту.

Всем и каждому нужно остановиться и подумать, что он делает и зачем. Молодые ученые и все онкологи должны начать думать иначе, сомневаться в догмах, отвергать глубоко укоренившиеся архаические традиции, отказываться от уже существующих бессмысленных моделей исследований и смело внедрять новые технологии, чтобы изучать перспективные новые подходы к решению проблемы рака. Только новый образ мыслей и действий сдвинет парадигму и заставит практикующих врачей и исследователей отказаться от старых методов. Все ученые должны обратить внимание на технологические аспекты, возникающие не только в рамках их дисциплин, но и за их пределами, и разрабатывать более общую стратегию изучения рака во всей его сложности при помощи инклюзивных междисциплинарных подходов, а не опираться исключительно на редукционистские методы. Молодым ученым необходимо налаживать сотрудничество, учиться и работать вместе со специалистами из разных сфер, чтобы преодолевать сложные биологические и технологические препятствия. Традиционная стратегия лечения рака исчерпала свой потенциал несколько десятков лет назад. Британская общественная организация Dying for a Cure (“Умереть за лекарство”) сокрушается, что “при нынешних темпах прогресса, чтобы стать свидетелями увеличения продолжительности жизни на 20 лет для всех 200 видов рака, нам понадобится еще по меньшей мере 1778 лет!”

Для следующего квантового скачка нужно разработать фундаментально иные стратегии. Два первых шага на этом пути – переход от изучения животных к изучению людей и переход от погони за последней раковой клеткой к выявлению первой раковой клетки. Развивайте технологии, изобретайте, творите, сотрудничайте, наводите междисциплинарные мосты, задействуйте все свои интеллектуальные и эмоциональные ресурсы и постоянно напоминайте себе, что ваш первый и последний долг – служить онкологическим пациентам.

Ученые продолжают плодить всевозможные варианты моделей на мышах – меняют то одно, то другое, копаются в иммунной системе, включают и выключают гены, чтобы повысить у мыши способность повторить человеческую болезнь, – и делают все это по той же самой причине, по которой онкологи не могут перестать пробовать на больных всевозможные лекарства сомнительной эффективности. И те и другие – пленники системы, которая требует внимания к мелочам в ущерб верности основному принципу. Ученые заняты вопросами о размере контрольной группы или о дозировке в ходе эксперимента, вместо того чтобы разобраться, почему у лекарств, разработанных на их доклинической платформе, эффективность всего 5 %. Онкологи тратят массу времени на то, чтобы сбалансировать электролиты, а лучше бы старались сбалансировать нереалистичные ожидания пациента. И те и другие отвергают здравый смысл, поскольку сталкиваются с системой, которая навязывает алгоритмы и требует алгоритмов; ученые не могут рассчитывать на гранты, если в плане их экспериментов отсутствует модель на животных, а онкологи следуют руководствам, составленным ведущими экспертами, потому что иначе рискуют попасть под суд. Онкологи предоставляют ведущим экспертам решать, как им лечить больных, а ученые предоставляют своим наставникам ставить задачи. Онкологи не могут предложить своим пациентам ничего лучше, а у ученых нет никакой альтернативы для экспериментов, которые они должны проводить, чтобы достичь сколько-нибудь глубокого понимания биологических явлений, – только модели на мышах. И те и другие не подвергают сомнению исходную предпосылку – ни ученые, опирающиеся на глубоко ошибочную модель при разработке лекарств, у которых пренебрежимо мало шансов принести пользу, ни онкологи, назначающие больным дорогие и всегда токсичные препараты, ожидая продлить им жизнь максимум на несколько недель. И те и другие так поступают, поскольку больше им ничего не позволено. И те и другие ищут ключи от машины не там, где обронили их в темноте, а под фонарем, потому что там светлее.

Когда я недавно читала лекцию с разбором клинических случаев в Колумбийском университете, где указала на некоторые из этих вопросов, Эд Гелманн, мой коллега и в прошлом руководитель отделения, сказал: “Азра, пожалуйста, расскажите молодежи в аудитории, что им делать со своей карьерой, пока не найден более удачный метод лечения рака, а то они сейчас себе вены вскроют”.

И вот что я хочу сказать молодым онкологам: пока не найдете лекарство, соблюдайте фундаментальный закон медицины – primum non nocere, “главное – не навреди”. Каждый врач вырабатывает неповторимый клинический стиль работы с пациентами, но умение проводить с ними больше времени никого еще не подводило. Как кто-то когда-то сказал, просто поразительно, каких успехов можно добиться, если всего-навсего заглянуть на огонек, а известный афоризм Йоги Берры гласит: “Если просто смотреть, много увидишь”. Медицина – самая общественная из наук, и она требует особых навыков коммуникации. Пациентам страшно, они не могут сосредоточиться, поскольку знают, что время на беседу с врачом строго ограничено. Болезнь, боль и страх сбивают с толку. Зачастую пациенты не могут выразить словами свои глубинные тревоги, их нужно к этому подтолкнуть. А когда они сталкиваются с доктором “вполоборота”, который всегда держит одну руку на дверной ручке, им некогда рассказать о своих тревогах и надеждах, о своих предпочтениях. Они очень восприимчивы к позам и жестам врачей, но их собственные тела куда красноречивее. Врачам следует рыться не в учебниках по медицине, а в книгах, написанных на этом языке тела. Им нужно обращаться за справками в свои личные библиотеки, где великая художественная литература научит их связывать семиотическое с естественно-научным, толковать человеческий опыт болезни – ту его часть, которая связана со страданиями, – написанный в знаковой системе невербальной коммуникации больного, со своим особым синтаксисом, семантикой и прагматикой.

Разумеется, находить новые молекулярные сигнальные пути в раковой клетке – это прекрасно; такое занятие принесет вам награды и премии, признание в своей области и уважение коллег. А попытки лечить больных, когда они умирают от недостатка лечения, не принесут золотых медалей, не украсят резюме, зато сделают вас лучше и тоньше как врача и как человека, помогут обрести внутренний покой и смириться со своими невзгодами, которые жизнь неизбежно на вас обрушит. Присоединиться к нарративу смирения, с эмпатией расшифровать знаки и симптомы болезни, понять, что у каждого из нас, в какой бы стране мы ни жили, лишь один неповторимый дом – наше тело, – значит обогатить взаимодействия и помочь обеим сторонам смириться с неуловимой, парадоксальной, разрушительной болезнью и работать с ней. Общепринятый вариант клятвы Гиппократа, созданный в 1964 году, говорит о такой практике сухо и лаконично: “Я приму все необходимые меры для пользы больного, избегая двойной ловушки избыточного лечения и терапевтического нигилизма. Я буду помнить, что медицина – не только наука, но и искусство и что теплота, симпатия и понимание зачастую действеннее и хирургического скальпеля, и химического лекарства”.

Великий поэт Галиб, писавший на урду, оставил нам прекрасное двустишие-шер:

В поэзии урду есть распространенный миф: первые несколько капель самого первого дождя в сезоне могут превратиться в жемчужины, если попадут в ракушки. В этом двустишии Галиб утешает те капли, которые не сумели стать первыми в сезоне и потому не станут жемчужинами. Он напоминает им, что, пусть они не могут превратиться в жемчуг, у них есть возможность стать слезой на глазах влюбленного. Жемчужина – это лечение; слеза – это исцеление. Вам по силам и то и другое.

Когда Филипп Колман написал мне, одновременно я получила письмо и от его жены Марши, которая щедро осыпала меня комплиментами как незаурядного врача. Хотелось бы мне считать себя незаурядным онкологом. Обычно мне кажется, что я никудышный врач. Однако в письме Марши ясно говорится, что нужно от врачей пациентам и их родным. “За годы болезни Филиппа я побывала в кабинетах многих врачей. И могу вспомнить только вас и еще одного доктора, который не заставлял меня чувствовать себя невидимой при обсуждении медицинских вопросов, – писала она. – Самое сильное впечатление – отсутствие ощущения, что вам как врачу надо непременно быть отстраненной, бесстрастной. Вы можете говорить и вести себя строго профессионально и при этом показывать свою эмоциональную, человеческую сторону”.

Письмо Марши заставило меня задуматься, как же так получилось, что эволюция нашей культуры пошла настолько аномально и для пациента неожиданность найти врача, проявляющего сочувствие. Это должно быть правилом, а не исключением. Мне вспомнилось, как один наш знакомый, очень известный врач, за ужином в довольно странных выражениях похвалил мою дочь, которая тогда училась на подготовительных медицинских курсах:

– Я так рад, Шехерезада, что ты решила пойти в медицину. Отличный выбор! Как врач ты никогда не останешься без работы, что бы ни случилось. В какой бы уголок земли ты ни приехала, тебя все встретят с уважением, даже незнакомые, и к тому же ты сможешь зарабатывать столько, сколько захочешь.

На это Шехерезада с милой улыбкой ответила:

– А родители говорили мне, что единственная причина пойти в медицину – это стремление облегчить страдания своих собратьев.

Мы выстроили систему здравоохранения, прекрасно умеющую лечить, но не исцелять, систему, которая великолепно работает с острыми состояниями и чрезвычайными ситуациями, но при этом не способна на простые акты эмпатической коммуникации – настолько, что это пугает. Сегодня врачи, лечащие пациентов в больницах, тратят на прямое взаимодействие с ними меньше 20 % времени, а 80 % и больше уходит на всякого рода бюрократические кошмары – работу с электронными историями болезни и документацией, – на консилиумы, изучение рентгеновских снимков, сканов и результатов анализов, а еще – на пустые административные обязанности. Там, где ведется амбулаторный прием, от врачей настоятельно требуют успеть принять за отведенное время как можно больше пациентов. Неподъемное бремя немедицинской работы, втиснутое в узкие временные рамки, заставляет врачей – издерганных, эмоционально вымотанных, физически изнуренных – превращаться в тех самых ремесленников, которых они сами презирают. Большинство современных врачей недовольны почти всем, что делают, и мечтают о возможности проводить с пациентами больше времени. Счастье, согласно строжайшему аристотелевскому определению, есть стремление к совершенству или полная реализация своего потенциала. Наша задача как учителей и наставников – обеспечить взаимопонимание между молодыми врачами и теми, кого вверили их заботе, побуждать юных коллег постоянно размышлять над драмой человеческих страданий и скорби, разворачивающейся у них на глазах. Однако действительность от этого очень далека: одно дело, как должно быть, и совсем другое – как есть. Молодые врачи настолько увязли в трясине деморализующих, монотонных, унизительных, утомительных рутинных обязанностей, что уже не мечтают ни о чем, кроме как выспаться. Прежде чем тыкать в них пальцем, нам надо спросить себя как общество, создали мы условия, в которых у них появится возможность возвыситься над собой, – или нет?

* * *

Около 90 % пациентов, умирающих от рака, умирают потому, что их болезнь зашла далеко и дала метастазы. За последние полвека ситуация мало изменилась, поскольку новые стратегии не могут помочь больным при метастазах. Когда новые лекарства испытывают на однородных популяциях биологически одинаковых клеток, где бы они ни выращивались – в виде культур в чашках Петри или в организмах подопытных мышей, регулярно удается получить впечатляющую реакцию. И так же впечатляет крах всех этих методов у постели больного, поскольку рак в человеческом организме необычайно гетерогенен, бесконечно развивается, постоянно мутирует. Чем же объясняется такой сокрушительный провал? Прежде всего тем, что мы упорно отрицаем глубочайшую, всеобъемлющую сложность противника и настаиваем на возможности редукционистского подхода, разрешаем себе разбивать проблему на части и обвинять во всем какой-то один ген, какой-то сигнальный путь, для которого легко подобрать таргетную терапию. Из этой главы мы узнали, что такой подход годится для любых лабораторных экспериментов, но у живых пациентов не работает. Из следующей главы мы узнаем почему: мы исследуем глубинную причину рака.

* * *

Препарат “Дазатиниб”, который Омар так страстно хотел получить, был одобрен для него в виде исключения в рекордные сроки. Но я не успела передать лекарство, когда раздался роковой звонок от Нахид. Это было вечером во вторник, 20 января 2009 года; я была дома, ко мне на ужин пришла моя подруга Мона Халиди.

– Омару трудно дышать, я подумала, надо вам сообщить.

Я больше не смогла проглотить ни кусочка. Мое состояние очень встревожило Мону.

– Что случилось? Что-то плохое?

Еще бы. Мать смотрит, как умирает ее дитя, – что может быть хуже?

– В арабском мире, когда с тобой здоровается кто-то моложе тебя, принято отвечать “Желаю тебе дожить до моих похорон”, – проговорила Мона.

Увы, у моей подруги Нахид все произошло иначе.

Я приехала к Омару домой и обнаружила, что он полусидит в постели и мучается от тяжелой одышки. Камаль, его обожаемый отец, сидел в гостиной, бледный как простыня, а Нахид и Нур, лучший друг Омара, суетились вокруг больного; тем временем Мурси, которая всегда была самой любящей женой на свете и к тому же отличной сиделкой, получала от патронажной медсестры за обеденным столом подробные указания, как давать морфин под язык.

Несмотря на одышку, Омар был верен себе: на нем была розовая рубашка-поло “Лакост”. Чувство стиля никогда ему не изменяло. Увидев меня, он сразу же спросил о дазатинибе. Я сказала, что мы получили лекарство, и он ответил солнечной улыбкой, осветившей всю комнату. И принялся рассказывать, как интересно ему было смотреть церемонию инаугурации президента Обамы. А потом попросил меня:

– Расскажите что-нибудь смешное.

Я тут же вспомнила апокрифическую историю, которая ходила в те дни. Миссис Клинтон, задетая каким-то обидным замечанием о правлении своего мужа, с ледяной усмешкой спрашивает у журналиста: “Прошу вас, напомните, что именно вам не понравилось за те восемь лет, которые мой муж пробыл в должности? Мир или процветание?”

На это Омар от души посмеялся, а потом попросил, чтобы позвали Мурси: он хотел переодеться в пижаму. Мурси уговаривала его лежать, но он потребовал, чтобы ему дали встать и самому сходить в ванную. Это был последний раз, когда он встал с постели. После этого он принял еще несколько таблеток, затем морфин под язык – и постепенно погрузился во что-то вроде сна. Его дыхание становилось все более затрудненным.

Я считала, что ему необходимо дать морфин внутривенно, но для этого надо было ехать в больницу, а Мурси сказала, что он хотел умереть дома. Тогда я попросила привезти ему помпу с морфином, но медсестра ответила, что это можно устроить только завтра, поскольку оформлять разрешение сложно и долго. И тут я впервые за шестнадцать месяцев увидела, как Нахид вышла из себя.

– Азра, да что же это за система?! Мы с самого начала платили за все и готовы отдать сколько угодно денег, пусть только скажут! Почему нельзя купить Омару морфин в аптеке прямо сейчас, они же работают круглосуточно? Ведь в Америке считают, что деньги – это главное! Азра, ну скажите им! Скажите, пусть привезут морфин прямо сейчас!

– Нахид, пойдемте прогуляемся, – предложила я. Заставила ее выйти на улицу, и мы морозной январской ночью остановились у дома на Риверсайд-драйв; Нахид закурила, лицо ее было бесстрастно. Потом она повернулась ко мне, посмотрела прямо в глаза и спросила, долго ли теперь осталось. Я не выдержала ее взгляда.

– Вы хотите, чтобы я была с вами откровенна до жестокости?

– Да, – ответила она и уставилась не мигая на тротуар.

– Возможно, несколько дней, но я думаю, он не протянет до утра.

Она отвернулась и затянулась еще раз.

Мы молча поднялись наверх. Через полчаса Нахид попросила меня посидеть с ней на диване в гостиной.

– Хорошо, – сказала она. – Расскажите мне, пожалуйста, подробно, чего ожидать, когда настанет конец.

Я так и поступила. Медленно и взвешенно. Через некоторое время Нахид пошла и легла рядом с Омаром. Так я и нашла их через несколько часов, когда зашла попрощаться. Еще через несколько часов, в половине шестого, она позвонила мне. И просто сказала, что Омар больше не дышит.

* * *

Я вспомнила, как Омар впервые пришел ко мне в гости в Нью-Йорке и проявил такое потрясающее самообладание, когда мы ели изысканные блюда, а он преспокойно пил безвкусный белковый коктейль. Когда жидкость текла по свежим язвам на слизистой у него во рту, ему было очень больно, но он лишь чуть-чуть поджимал губы. “Стиль есть достоинство”, как говорил Эдвард Саид, по словам Махмуда Дарвиша. В тот миг одно-единственное движение его губ, один невинный глоток за много месяцев до конца показали мне, что стиль никогда не покинет Омара.

* * *

Марк Антоний в “Антонии и Клеопатре”, акт первый, сцена первая, говорит: “Пусть Рим потонет в водах Тибра! Пусть / Обрушится широкий свод державы! / Здесь мое место. Что земные царства? / Грязь, глина. И животных, и людей / Навозная земля равно питает. / Нет, благородство жизни – только в этом / Объятии”^[5]. И в самом деле, благородство жизни – в том, что делали Омар и Нахид в те подлые времена, которые им довелось пережить вместе. Я преклоняюсь перед ними обоими и считаю, что наше знакомство обогатило меня.

Глава 2. Пер
Песчаные кучи и рак

В 2001 году я прочитала чудесную книгу Марка Бьюкенена “Вездесущность” (Ubiquity) и познакомилась с “игрой в песчаные кучи”, которую придумали физики Пер Бак, Чао Тань и Курт Визенфельд, и с понятием критических состояний. Бак, Тань и Визенфельд создали компьютерную модель кучи песка, на которую по одной падают песчинки; куча растет, становится нестабильной, и одна-единственная песчинка способна вызвать обвал. Песчинка, вызвавшая обвал, ничем не отличается от остальных, уже попавших в кучу. Изменилось другое: сама куча по мере падения песчинок становится все более чувствительной и нестабильной, и создается особая самоорганизованная система, которая легко выходит из равновесия и подвержена внезапным катастрофическим переменам. Это состояние называется критическим и, похоже, возникает в куче само по себе, безо всякой внешней организующей силы. Все это касается не только песчаных куч: самоорганизованные критические состояния, как выяснилось, лежат в основе самых разных явлений – и землетрясений, и лесных пожаров, и крахов фондовых рынков, и массового вымирания видов.

Вскоре после того, как я прочитала книгу, я задумалась о применении этих вселенских законов к раку, особенно о параллелях между самоорганизацией песчаных куч и возникновением лейкоза в результате самоорганизации клеток костного мозга; и в этот момент мне позвонил больной из Лондона и попросил о консультации. Звали его Пер Бак, и у него нашли МДС.

Поскольку он очень плохо себя чувствовал и перевозить его в США было невозможно, я направила его к своим лондонским коллегам, и ему сначала провели химиотерапию, а потом сделали пересадку костного мозга. Пер провел в больнице несколько бесконечных унылых недель, но наконец я получила хорошие новости: ему стало лучше.

Пер неоднократно звонил мне посоветоваться по поводу последних результатов анализов или попросить меня объяснить, что говорят ему гематологи. А после профессиональной консультации мы частенько увлекались обсуждением критических состояний и связанного с ними понятия степенной зависимости. Во время этих трансатлантических бесед с Пером мне многое стало понятно. Представим себе, что песчинки – это клетки, а куча – организм. Со временем в организме накапливается много изменений – побочных эффектов старения – и организм становится нестабильным и сильнее подверженным катастрофическим обвалам в результате самой обычной клеточной активности, которая в прошлом вовсе не тревожила всю кучу. Чтобы изучить с этой точки зрения все варианты возникновения, роста, распространения болезни и смерти от нее, мы должны уделить столько же внимания почве, на которой произрастает рак, что и семени, из которого он произрастает, – столько же или даже больше. А это для нас означает радикальный сдвиг с изучения свойств больных клеток на исследование здоровья всего организма. Мне не дает покоя статистический факт, выбивающий почву из-под ног: несмотря на то, что на исследования и лечение рака с 1971 года потрачено больше 500 миллиардов долларов, вплоть до 50 миллиардов долларов в год, или 20 000 долларов на каждого больного, умершего от рака за последние сорок лет, мы по-прежнему не можем сказать ничего определенного о причинах рака. Может быть, новые открытия в нашей области подарят нам блестящие умы вроде Пера Бака, ученого из принципиально иной области?

Что вызывает рак?

Уистен Хью Оден в своем стихотворении “Мисс Джи” резко критикует преобладавшее в тридцатые годы прошлого века представление, будто бы рак связан с несостоятельностью личности, с тем, что человек не сумел реализовать себя.

Нет, раком болеют отнюдь не только бездетные женщины и пенсионеры; сегодня он встречается у каждого второго мужчины и каждой третьей женщины. Многие больные, как и доктор Томас, не понимают, откуда взялся такой диагноз, причем критерием для них служит не то, удалось ли им самореализоваться в творчестве, а то, какой жизнью они жили – никогда не пили и не курили и регулярно занимались спортом. Вот, к примеру, Сукету Мехта, автор потрясающей книги “Максимальный город” (Maximum City). Мы с ним подружились вскоре после моего переезда в Нью-Йорк. Однажды вечером Сукету вдруг позвонил мне. Это было в 2009 году. Голос у него был потрясенный.

– Азра, мне только что сообщили, что у меня рак легких. Как такое может быть? Мне всего сорок пять лет, и я даже не пробовал курить.

Сукету провел вечер за чили со своей подругой и их родными, а ночью проснулся от странного трепета в груди. Сукету вспомнил своего дядю, который умер от порока сердца в тридцать четыре года, и обратился к врачу. Врач сделала ЭКГ.

– Сердце у вас в порядке, – сказала она ему. – А этот трепет, скорее всего, просто изжога. Но давайте сделаем вам рентген грудной клетки – на всякий случай.

Там-то оно и нашлось – двухдюймовое пятно на легком, самая ранняя стадия злокачественной опухоли. Я никогда не курил, поэтому меня никогда и не проверяли. А если бы появились симптомы, было бы уже поздно: 85 % тех, у кого находят рак легких, умирают в течение полугода после диагноза.

Рак – это когда какая-то часть нашего тела хочет стать бессмертной. Тело – не единый организм, а скорее конфедерация клеток, договорившаяся действовать согласованно. Когда клетка отказывается умирать и передает упорную жажду жить своим соседкам, мы заболеваем раком: стремление к бессмертию рождает смерть.

Откуда же берется такое решение – стремление к бессмертию? Так ли уж связан рак с образом жизни, контактом с отравляющими веществами, рационом – или это событие случайное? Может быть, это следствие старения? Запоминающийся афоризм популяризатора науки Уайта Гиббса гласит, что всякий, кто решит найти “рабочую теорию рака, должен объяснить, во-первых, почему это в основном болезнь пожилых людей и, во-вторых, почему мы умираем не только от него. В семьдесят лет шанс узнать, что у тебя злокачественная опухоль, примерно в 100 раз больше, чем в девятнадцать. Однако большинство доживает до старости безо всякого рака”.

Рак начинается с генов. Гены составляют ДНК, которая кодирует белки, при митозе сворачиваясь и упаковываясь в хромосомы. Сначала ДНК копируется в РНК, которая служит лекалом для синтеза белков в клетке. Белки выполняют в клетке различные функции. Когда клетка делится, она должна точно повторить свою ДНК и раздать копии двум дочерним клеткам. Поскольку нужно быстро повторить три миллиарда пар оснований, неизбежны ошибки – мутации. Мутации постоянно редактируются, исправляются и корректируются встроенными клеточными механизмами. Если восстановление невозможно, а мутация произошла в жизненно важном гене, клетка вынуждена покончить с собой. Если мутировал ген, который для этой клетки не жизненно важен, мутация может сохраниться и передаться следующему поколению. Большинство мутаций ДНК не приводят ни к каким последствиям: белки, вырабатываемые в результате таких мутаций, либо остаются неизменными, либо меняются лишь незначительно. Но если ошибка затрагивает гены, чья функция – либо способствовать росту, либо останавливать его, клетка рискует ступить на неуправляемый путь неукротимого разрастания и превратиться в раковую.

В сущности, события, инициирующие рак, могут быть спровоцированы как внешним фактором – например возрастом или генетической предрасположенностью, так и внутренним – например токсинами из окружающей среды, которые повреждают ДНК, курением, алкоголем, ультрафиолетовым излучением или патогенами. Роль патогенов как этиологических агентов злокачественной опухоли может показаться неожиданной, но примерно 20 % рака во всем мире вызывается вирусами или бактериями. В частности, в 1977 году была описана Т-клеточная лимфома у взрослых японцев, а затем в лаборатории Роберта Галло был открыт Т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-1), который, как доказали ученые, вызывает эту болезнь. Вирус HTLV-1 вызывает много незлокачественных заболеваний, в том числе тяжелых и смертельных – например, увеит и миелопатию, – но его онкогенный потенциал, то есть способность вызывать рак, просто поражает. В число вирусов, считающихся возбудителями рака, входят и вирусы папилломы человека (их связывают с несколькими видами рака, главное место среди которых занимает рак шейки матки), вирус Эпштейна – Барр (лимфома Беркитта, некоторые виды рака носоглотки и желудка) и вирус герпеса человека восьмого типа (HHV-8 связывают с саркомой Капоши). Первая и единственная бактерия, которую связывают с раком, – Helicobacter pylori (рак желудка, лимфома желудка).

Вышеперечисленные патогены вызывают рак примерно так же, как курение вызывает рак легких. И те и другие запускают на уровне клетки изменения, позволяющие ей начать бесконечный цикл деления, не сдерживаемый нормальными сигналами, препятствующими росту, и тогда клетка начинает самостоятельную жизнь, развивается и превращается в машину для убийств, обретает преступную, мятежную, разбойную независимость. Рак легких не излечивается сам собой, если больной бросает курить, поскольку вред, нанесенный курением, – это лишь провоцирующий фактор. Каким бы ни был триггер – курение, вирус, контакт с токсином, – в наши дни принято считать, что в конечном итоге, чтобы возник рак, в клетке должно произойти генетическое изменение.

Какое именно генетическое изменение? В раковых клетках можно найти мутации, которые отключают гены, защищающие от рака, и включают гены, его вызывающие. Обнаруживается в них и так называемая анеуплоидия – изменения хромосомного состава клеток. Одних хромосом недостает или они повреждены, у других появляются лишние копии. Коротко говоря, причины либо в генетике – составе генов в клетке, либо в цитогенетике – составе хромосом, либо и в том и в другом. И тогда на первый план выходят вопросы, которые я обсуждала с Пером Баком: можно ли считать каждое изменение песчинкой, а возникновение рака – моментом, когда песчаная куча внезапно осыпается. Может ли анархическое восстание под предводительством рака, нигилистическая власть толпы, стать результатом воздействия внешних факторов, подталкивающих клетки к мятежу?

* * *

Пейтон Раус, родившийся в Балтиморе в 1879 году, с ранних лет живо интересовался биологией. В 1905 году он получил медицинскую степень в Университете Джонса Хопкинса и с 1909 года до самой смерти – а скончался он в 1970 году в девяносто лет – работал в Рокфеллеровском институте в Нью-Йорке. В 1910 году, когда Раус работал патологоанатомом, один фермер принес ему рябую курицу породы плимутрок с опухолью в груди. Раус установил, что это саркома, и начал изучать ее в лаборатории. Он пересадил другим животным злокачественные клетки из первичной опухоли. Когда он пересаживал их неродственным животным, ничего не происходило. Но когда он пересаживал их родственным птицам, у тех не просто появлялись новые опухоли – с каждой дальнейшей пересадкой болезнь становилась все более агрессивной и инвазивной. “Это веретеноклеточная саркома у курицы, – писал Раус в отчете об эксперименте, – которая на сегодня распространилась на четвертое поколение. Были задействованы чистопородные птицы из небольшой близкородственной стаи, в которой и возникло новообразование. Приобретенные на рынке курицы той же породы оказались невосприимчивыми, как и курицы смешанных пород, голуби и морские свинки”.

Итак, было установлено, что рак можно передать от одного животного к другому, однако вопрос о возбудителе остался открытым. Сначала Раус измельчал опухоль в соляном растворе и пропускал сквозь такой тонкий фильтр, что на нем оставались клетки и любые другие частицы размером с бактерию. Получившийся отфильтрованный экстракт он вводил шприцем здоровой курице, состоявшей в родстве с больной. Появлялись новые опухоли. Поскольку из экстракта были отфильтрованы и раковые клетки, и бактерии, Раус предположил, что причина саркомы – что-то, что меньше бактерии, то есть вирус. С этого наблюдения началась онковирусология. Вирус саркомы Рауса (RSV) в дальнейшем был классифицирован как РНК-содержащий вирус, поскольку его геном представлен РНК, а затем – как ретровирус, после открытия обратной транскрипции РНК в ДНК. Вирус саркомы Рауса стал первым известным вирусом, вызывающим рак.

Первоначально открытие Рауса, за которое он полвека спустя удостоился Нобелевской премии, осталось незамеченным и неизученным – его просто проигнорировали. В то время, когда Раус рассказал о своих находках, рак еще не вошел в число широко исследуемых, популярных тем, как, впрочем, и вирусы. Более того, ученым того времени трудно было понять, какое отношение опухоль у курицы может иметь к людям. Раус и сам засомневался в значимости своих результатов и отказался от исследований рака. Но в 1939 году был обнаружен второй вирус, вызывающий рак: Ричард Торп доказал, что вирус папилломы вызывает у кроликов опухоли (бородавки). Теперь игнорировать открытия Рауса стало трудно, и открытие второго вируса, связанного с раком, возродило интерес к вирусу саркомы Рауса. Вспыхнувший интерес заставил Пейтона Рауса поверить в свои силы, и он вернулся к изучению рака. Впоследствии онкогенные вирусы были открыты и у многих других животных – в том числе у мышей, кошек и приматов. В 1964 году ученые доказали, что вирус Эпштейна – Барр вызывает у людей одну из разновидностей лимфомы. Началась охота на новые онкогенные вирусы и на механизм, при помощи которого они вызывают “онкологическое” поведение клеток. Было надежно показано, что вирус саркомы Рауса передает саркому у животных, выведенных в результате инбридинга. Как только стали доступны молекулярные методики, исследования вируса саркомы Рауса пошли полным ходом. В его геном вносились искусственные мутации, был получен штамм, который продолжал делиться, но уже не вызывал рак. Когда Питер Дюсберг и Петер Фогт сравнили два штамма вируса саркомы Рауса – тот, что вызывал рак, и тот, что не вызывал, – оказалось, что у первого есть две части РНК, одна большая, другая маленькая, а у второго – только маленькая. Большая часть РНК и была главной движущей силой, стоявшей за злокачественным фенотипом. Был выявлен первый онкоген – ген, вызывающий рак. Его назвали src, поскольку он вызывал саркому. Как только было показано, что деятельность вируса, направленная на перерождение клетки, зависит от онкогена, который он несет, удалось быстро выявить целый ряд новых онкогенов при раке у птиц и млекопитающих. В восьмидесятые годы в шутку предлагали назвать хотя бы одно светило в исследованиях рака, кто не открыл бы свой онкоген.

Один мудрый человек когда-то заметил, что после каждого важного научного открытия следует ставить не восклицательный знак, а точку с запятой, поскольку наука – процесс непрерывный. И в самом деле, история онкогенов стала еще интереснее, когда Майк Бишоп и Харолд Вармус показали, что онкоген src с небольшими вариациями присутствует и в человеческих клетках. Вероятно, ретровирус саркомы Рауса получил этот ген из человеческих клеток в ходе своего естественного жизненного цикла. Итак, есть два онкогена с минимальными различиями – вирусный вариант гена саркомы Рауса, v-src, и вариант гена из человеческих клеток, c-src. Белки, вырабатываемые v-src и c-src, контролируют фундаментальные функции размножения и смерти клеток. Поскольку c-src в человеческих клетках не связан непосредственно с существованием рака, его считают протоонкогеном. В норме протоонкогены обеспечивают деление клеток. Их функции нарушаются одним из двух способов: либо в результате мутации, которая меняет поведение гена и заставляет его обеспечивать деление клетки в отсутствие нормальных сигналов для роста, либо потому, что регуляция протоонкогена становится аномальной, что приводит к созданию лишних копий гена, а следовательно, к избыточной выработке его регуляторных белков. Так или иначе, ткани начинают в результате стремительно разрастаться, что характерно для рака.

Кроме того, рак может возникать при недостаточности сигналов, останавливающих рост. Гены, отвечающие за остановку роста тканей, называются генами-онкосупрессорами. Главный в этом классе – ген-онкосупрессор p53. Его функция – постоянно обследовать клетку на предмет любых признаков повреждения ДНК. Как только p53 обнаруживает невосстановленный участок ДНК или аномальный сигнал роста, он заставляет клетку либо срочно восстановиться, либо покончить с собой, тем самым предотвращая ее раковое разрастание. Ген-онкосупрессор p53 называют стражем генома. Он активирует белки, которые тормозят деление клетки. Это наш главнейший внутриклеточный защитник от рака. Чтобы обмануть этого полицейского, надзирающего над жизненным циклом клетки, раковым клеткам нужно подавить обычные сторожевые функции p53. Мутации этого гена приводят к выработке аномального белка p53, неспособного обеспечивать жизненно необходимый надзор надо всем, что происходит в клетке, и запускать механизм программируемой клеточной смерти. Это бессилие и приводит к неконтролируемому росту клетки. Более того, мутации гена p53 особенно распространены при многих видах рака.

Мутации генов-онкосупрессоров в зародышевой линии клеток тоже приводят к риску рака. Есть, например, синдром Ли – Фраумени – наследственная болезнь, при которой у 100 % больных рано или поздно развивается рак. До тридцати лет злокачественные опухоли возникают у половины больных, а к семидесяти годам – у всех. Чаще всего это рак крови, мозга, груди, костей, яичек или яичников, надпочечников, ЖКТ. В 70 % случаев синдрома Ли – Фраумени наблюдаются мутации p53, а у оставшихся 30 % больных находят мутации другого гена-онкосупрессора, который называется CHEK2.

Аруна и Санджив Сэм Гамбир узнали о синдроме Ли – Фраумени из-за кошмарной личной трагедии. Их четырнадцатилетний сын Майлан, красавец и умница, катался по озеру на “ватрушке”, прицепленной к катеру, ударился головой, и у него случилось сотрясение мозга. Лечащий врач назначил КТ, чтобы исключить внутричерепное кровотечение, однако никто не мог и представить себе, что эта простая диагностическая процедура может повредить какую-то клетку настолько, что это вызовет рак мозга. Майлан умер в шестнадцать лет от одной из самых агрессивных, безжалостных болезней-убийц, известных человечеству, – от мультиформной глиобластомы, при которой пятилетняя выживаемость составляет менее 5 %. Вся профессиональная жизнь Сэма Гамбира была посвящена поискам способов раннего выявления рака. Более того, за год до трагедии он сумел получить десятимиллионный грант на выявление ранних признаков рака. Майлан и сам работал с исследователями в Канарском центре при Стэнфордском университете, помогал в создании ультразвукового браслета для ранней диагностики рецидивов рака при помощи сложной технологии микропузырьков. Какой страшный удар, какая горькая издевка судьбы: когда Майлана привезли в отделение скорой помощи с судорогами, Сэм, глава радиологического отделения Стэнфордского университета, сам смотрел первые пленки, на которых было видно массивное внутричерепное образование.

Аруна Гамбир уже пережила две атаки рака молочной железы. Майлан задумался о браслете именно потому, что понимал: ранняя диагностика рака груди спасла жизнь его матери. Когда Майлану поставили диагноз, им с матерью сделали генетическое обследование, и у обоих оказалась наследственная мутация p53. “Не исключено, что опухоль появилась у него из-за облучения при КТ, – говорит Сэм Гамбир. – При такой мутации p53 восприимчивость к радиации резко повышается. У нормального человека КТ не дает никаких осложнений. Но если у пациента такая мутация, радиация, вероятно, повышает шансы заболеть раком. Сказать точно мы не сможем никогда”.

Сохранность функций p53 связывают и с прогнозом при раке. Например, при МДС, когда у пациентов повреждено сразу несколько хромосом, раковый геном считается очень нестабильным, а это приводит к плохому прогнозу для больных. Исследования показали, что, если сложные цитогенетические нарушения сопровождаются мутацией p53, прогноз совсем неутешителен, но, если мутации p53 нет, больные могут прожить много лет и заболевание у них не будет прогрессировать, даже если повреждено много хромосом. Главный фактор – не поврежденные хромосомы, а именно p53. С другой стороны, полагают, что у больных МДС, у которых наблюдается изолированная делеция участка длинного плеча пятой хромосомы (делеция 5q), хороший прогноз: стабильное медленное прогрессирование болезни и высокая продолжительность жизни. Но у одного из пяти таких больных с якобы низким риском есть мутация p53 – и тогда у них быстро развивается острый лейкоз. Вот почему до выяснения мутационного статуса p53 любая информация о плохом прогнозе у больных со сложными цитогенетическими нарушениями и о хорошем прогнозе у больных с делецией участка длинного плеча пятой хромосомы неполна. Генетика сильнее цитогенетики.

У гена p53 есть и еще одна любопытная особенность, о которой стало известно недавно. Вероятность спонтанных мутаций возрастает каждый раз, когда клетка делится. Поскольку у крупных животных больше клеток, разумно предположить, что и мутаций у них будет больше, а следовательно, больше рака. Но на самом деле верно обратное: рак у людей встречается реже, чем у мышей, и чаще, чем у китов. У слонов рака почти не бывает. Эта загадка называется парадоксом Пето в честь эпидемиолога Ричарда Пето. Она заставляет задаться вопросом, почему заболеваемость раком не увеличивается с увеличением числа клеток в организме. Пето предположил, что в клетках растущего и стареющего животного действуют врожденные механизмы, которые защищают его от рака. Похоже, так и есть.

Здесь важную роль играют большие размеры тела, поскольку они способствуют хорошей физической форме и обеспечивают долгую жизнь, так как оберегают от хищников. В царстве животных одиннадцать отрядов плацентарных млекопитающих, и у десяти из них крупные тела, а также множество разных способов уберечься от рака. Один из механизмов, недавно открытый, состоит в том, что у слонов двадцать копий p53. Подобно тому как протоонкогены могут стать онкогенами, если их копий станет больше, повышение количества копий p53 может предотвратить рак полностью. Это открытие вызвало много волнений: может, пустить слонов в нашу посудную лавку и начать последнюю главу саги о раке с того, чтобы ввести в свои собственные геномы много копий p53? Такой избыток означал бы, что у нас стало бы больше транскриптов и, следовательно, больше защиты на случай, если какая-то копия гена выйдет из строя из-за случайных мутаций. Когда ученые попытались воплотить эту идею в лаборатории, у них получились мыши с гиперактивным p53 в клетках. Если этих мышей подвергали воздействию факторов, повреждающих ДНК, которые обычно вызывали злокачественные новообразования, рака у них не возникало. Открытие стало настоящей сенсацией. Увы, обратная сторона медали вызвала уже меньше восторга. Мыши с гиперактивным p53 стремительно старели, уже через несколько месяцев выглядели совсем дряхлыми, а продолжительность жизни у них сократилась на 30 %. Оказалось, что механизм такого стремительного старения – стимуляция гормона, отвечающего за размножение клеток, так называемого инсулин-подобного фактора роста I, ИПФР-I, который, в свою очередь, контролируется геном p53. Усиление сигнала ИПФР-I означало, что клетки быстрее стареют. А массированное старение клеток, как мы уже знаем, тесно связано со старением организма в целом. Короче говоря, если гена p53 нет, клетка становится раковой, если ген p53 слишком активен, клетка стареет и умирает раньше срока.

На этом история не кончается, и сагу ждет очередной примечательный поворот сюжета: у гена p53 есть свой сдерживающий фактор, свой контролер – так называемый Mdm2. Как только p53 включается, он активирует Mdm2, чтобы обеспечить их одновременный расход и тем самым не допустить своего накопления и гиперактивности. Логично предположить, что искусственное подавление активности Mdm2, в свою очередь, должно усилить активность p53. Чтобы изучить этот эффект, были созданы мыши с отключенным геном Mdm2, у которых этот сдерживающий фактор отсутствовал. Когда этим мышам ввели лекарство, стимулирующее p53, результаты оказались, прямо скажем, катастрофическими. Мыши, в сущности, таяли из-за массированного неконтролируемого самоубийства клеток по всему организму. Обо всех непредвиденных последствиях вмешательства в ген p53 блестяще рассказано в увлекательной книге Сью Армстронг “P53: ген, взломавший код рака” (P53: The Gene That Cracked the Cancer Code).

Однако сюжет с p53 оказался еще сложнее: в 2002 году другая группа ученых сообщила, что ей удалось вывести поколение мышей с дополнительными копиями p53. Эти “супер-p53-мыши” были защищены от рака и не старели прежде времени, что, вероятно, отражало тот факт, что ген p53 у них нормально регулировался.

Но если речь идет о раке у крупных животных, дело не только в p53. Киты не болеют раком, но, в отличие от слонов, не обладают лишними копиями гена-онкосупрессора p53 – даже гигантский гренландский кит, живущий более двухсот лет. Чтобы предотвратить рак у крупных животных, можно, в частности, замедлить метаболизм и снизить выработку активных форм кислорода, повреждающих ДНК. Другой механизм, наблюдаемый у голых землекопов, – это активация другого сигнального пути, подавляющего рост опухоли, через гиалуроновую кислоту.

Все это мало говорит нам о том, как предотвращать рак у людей. Однако сравнительные биологические исследования, несомненно, вносят огромный вклад в корпус знаний, которые рано или поздно окажутся невероятно полезными для всех живых существ на планете, и такие исследования необходимо продолжать.

* * *

Берт Фогельштейн и Кристиан Томазетти провели статистический анализ, который показал, что, как бы ни действовала мутация – запускала активность онкогенов или меняла функцию генов-супрессоров, – число делений у стволовых клеток органа показывает, насколько этот орган подвержен раку. При исследовании 32 разных типов рака оказалось, что 66 % мутаций, запускающих злокачественный процесс, так называемых мутаций-основательниц, вызваны ошибками при репликации ДНК.

Исследования рабочей группы Фогельштейна по колоректальному раку также показали, с какой частотой возникают разные мутации и какие из них могут столкнуть клетку в раковое состояние. Колоректальный рак развивается медленно, проходит три отдельные фазы зарождения, разрастания и метастазирования и зачастую достигает полномасштабной формы, которую мы наблюдаем в запущенных случаях, за двадцать-тридцать лет. Чаще всего клетка становится бессмертной, получив соматические мутации в ДНК. Такие мутации могут быть и наследственными, а могут вызываться факторами окружающей среды (примерно как мутации, вызванные бензолом, которые ведут к вторичным МДС и ОМЛ). Однако подавляющее большинство мутаций ДНК возникают из-за внутренних процессов в клетке. При каждой репликации ДНК происходит в среднем три ошибки. Кроме того, мутации возникают из-за квантовых эффектов при создании пар оснований между двумя цепями ДНК в хромосоме, из-за ошибок, вызванных ДНК-полимеразой, ферментом, который обеспечивает молекулам ДНК возможность копироваться, из-за метаболических повреждений ДНК активными формами кислорода, из-за гидролитического дезаминирования, которое приводит к нарушениям оснований ДНК. Все это вносит существенный вклад в повреждение ДНК. Обычно достаточно одной или всего нескольких драйверных мутаций в жизненно важных генах, чтобы столкнуть клетку в злокачественное состояние. Существует приблизительно 140 так называемых драйверных генов, ответственных за раковый фенотип, которые затрагивают лишь около десятка важнейших сигнальных путей, задействованных при размножении, дифференцировке и нормальном функционировании клетки. Из них около 90 % составляют гены, определяющие судьбу и выживание клетки, а 5–10 % контролируют темп мутаций во всех генах. Самые известные из последней группы – гены BRCA1 и BRCA2, наследственная мутация которых приводит к резкому повышению риска разных видов рака, особенно молочной железы и яичников.

Может показаться, что подобные драйверные мутации – очевидная мишень для таргетной терапии, и так и есть у детей, поскольку злокачественные клетки при раке у детей избавлены от “мутаций-пассажиров”, которые клетки накапливают с течением десятилетий. В целом у раковых клеток одна-две мутации-основательницы, но они порождают огромное множество дочерних клеток, у каждой из которых свой набор мутаций-пассажиров. Мутация-пассажир не затрагивает непосредственно функцию пролиферации клеток, но может воздействовать на распространение клонов, если проедет, так сказать, автостопом вместе с мутацией-основательницей. Рак по мере роста эволюционирует, постоянно добирает дополнительные мутации, обретает генетическое разнообразие, и таким образом создается экосистема клонов-носителей первоначальной мутации-основательницы и целого ряда дополнительных мутаций-пассажиров. Распространение клона зависит от пригодности ландшафта, складывающегося из генетической архитектуры клона и микроокружения. Первичная опухоль в желудке имеет дело с совсем иной почвой, нежели одна из ее дочерних клеток, поселившаяся в печени в виде метастаза. Мутации-основательницы у клонов клеток, живущих в желудке и в печени, будут одинаковыми, но их поведение и реакция на терапию зависят от совокупности мутаций-пассажиров и локальных сигналов в почве. Таргетное лекарство, нацеленное на мутацию-основательницу, истребит доминирующий клон клеток и даже, возможно, вызовет резкое сокращение опухоли, но затаившиеся субклоны с другим генетическим профилем неизбежно получат преимущества для роста и развития и вызовут рецидив. Хуже того, они не просто вызовут рецидив, они бросятся мстить, поскольку по определению это те самые клоны, которые прошли естественный отбор и выжили именно потому, что были невосприимчивы к терапии.

Этот вывод наталкивает на несколько вопросов. Первый касается профилактики. Если рак – это всегда результат ошибок в работе генов внутри клетки и не имеет никакого отношения к факторам вне клетки, в том числе к окружающей среде, то, сколько ни меняй образ жизни, это не поможет. Однако это не так: мы видим, что правильный образ жизни снижает заболеваемость раком. Например, при раке легких ошибки в копировании ДНК ответственны лишь за 35 % мутаций, а в 65 % виновны факторы среды. Второй вопрос: если мутация может произойти в любой момент, когда клетка готовится разделиться, почему рак чаще встречается в пожилом возрасте? И здесь на передний план снова выходит жизнь и труды Пера Бака. МДС, которым болел Пер, – результат воздействия как внутренних факторов клетки, так и ее микроокружения, где, по всей видимости, происходит множество воспалительных изменений. Вероятно, единственное семя, способное выжить в таком токсичном окружении, – это клетка с генетической мутацией, заставившей ее уклоняться от нормальных сигналов, контролирующих рост. Какие же изменения в микроокружении человеческого организма повышают вероятность, что клетка, несущая мутацию, выживет за счет нормальных клеток? Прочитав о явлении самоорганизованных критических состояний, я задумалась, какие события предшествуют внутриклеточной генно-хромосомной катастрофе, приводящей к злокачественной трансформации. Система к этому моменту уже утрачивает стабильность и становится беззащитной перед обвалом или по крайней мере перед патологическим отклонением.

* * *

Отклонение в нестабильной системе на грани катастрофы может возникнуть в результате анеуплоидии – биологической реальности, которая заставляет усомниться в верности представлений современных исследователей рака, сосредоточенных в первую очередь на генах. Люди наследуют два набора из 23 хромосом, по одному от каждого из родителей. Анеуплоидия клетки – это ситуация, когда в клетке меньше или больше 46 хромосом. Она возникает при делении клетки, если хромосомы распределяются неравномерно и одна дочерняя клетка получает больше, а другая меньше сорока шести. Какова причина анеуплоидии? Нестабильность хромосом и дальнейшую анеуплоидию могут вызвать мутации генов, особенно тех, которые регулируют восстановление поврежденной ДНК в клетке. Еще в 1902 году немецкий ученый Теодор Бовери заметил, что если в яйцах морского ежа имеется анеуплоидия, то развитие эмбрионов идет аномально. Он предположил, что неправильное количество хромосом предрасполагает клетку к раку. Анеуплоидные клетки вырабатывают аномальное количество белков из-за измененного числа функционирующих генов, а это препятствует жизненно важным сигналам роста и гибели. Анеуплоидия выявляется примерно у 90 % солидных опухолей и в 75 % гемобластозов.

Генетические мутации и анеуплоидия – характерные признаки злокачественности, однако относительная важность каждого из этих факторов как первопричины рака вот уже десятки лет служит предметом споров. Одна сторона утверждает, что все начинается с анеуплоидии, а генетические мутации возникают из-за хромосомных поломок, а другая стоит за главную роль генетических мутаций, а анеуплоидию считает их следствием.

В 2017 году ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор провели эксперимент, в ходе которого вырастили культуры двух групп клеток параллельно. В одной клетки имели нормальный набор хромосом, а в другой у них была одна лишняя. Анеуплоидные клетки сначала росли медленно, но потом произошел внезапный рывок роста – и они начали стремительно делиться, причем перемена случилась почти мгновенно. При делении клеток число их хромосом все больше и больше отличалось от нормы. В чашке Петри словно бы повторялись события, происходящие в организме, когда первичная опухоль некоторое время медленно растет, а потом становится агрессивной и метастазирует. Анеуплоидные клетки выживали лучше клеток с нормальным числом хромосом. Кроме того, по мере усугубления анеуплоидии в дочерних клетках они проявляли генетическую нестабильность: у одних хромосом было больше, а у других меньше, чем у родительских клеток.

Может быть, первоначальная стадия медленного роста отражает фазу самоорганизации, когда система неуклонно наращивает энтропию, популяция становится все нестабильнее – совсем как в песчаной куче – и в конце концов возникает самоорганизованное критическое состояние, когда любое событие способно вывести систему из равновесия? Подобно тому как последняя песчинка, вызывающая обвал, ничем не отличается от остальных песчинок, клетка, вызывающая катастрофическую перемену, вероятно, ничем не отличается от своих соседок в чашке Петри. Вся культура в целом становится гиперчувствительной и нестабильной и склонна к катаклизмам. В таких условиях даже минимальная ошибка при копировании ДНК, мутация-пассажир, подхваченная при делении клетки, словом, мелочь, при других обстоятельствах не имевшая бы особых последствий, способна обрушить всю систему.

* * *

Прекрасным погожим утром в начале 2000 года мы с Харви и Шехерезадой наблюдали особенно эффектный восход над озером Мичиган из окна своей гостиной. Наша чикагская квартира выходила на Лейкшор-драйв и зоопарк в Линкольн-парке, и оттуда открывалась панорама города от центра Джона Хэнкока до небоскреба Сирс-тауэр. Харви был в превосходном настроении. У нас выдалось счастливое утро, и Шехерезада бегала по квартире в полном восторге, что ее родители для разнообразия перестали нервничать. Харви спросил, не хочу ли я развлечься. Вид у него был свежий и отдохнувший, и я попросила о невозможном: не согласится ли он побегать со мной по берегу озера? Раньше мы любили бегать вместе, но Харви уже несколько месяцев не отваживался на эту авантюру. Глаза его вспыхнули, и он сказал:

– А давай!

Мы успели добежать только до Естественно-научного музея Пегги Ноутберт за два квартала от дома, когда Харви замедлил бег.

– Что случилось? – спросила я.

– Сам не понимаю, но у меня такое ощущение, что я не могу нормально дышать, – ответил он.

Мы остановились, отдохнули немного и попробовали снова. Еще квартал – и все началось опять. Мы вернулись домой. Ближе к полудню одышка у Харви усилилась. Я предложила поехать в больницу, но он отказался. Я дала ему ингалятор Шехерезады, это ненадолго помогло. Весь день мы провели дома, нам было тревожно. Харви пошел в спальню прилечь и посмотреть “Гражданскую войну” Кена Барнса. И так увлекся, что его раздражало, когда я то и дело заглядывала проверить, как он там. Я постаралась оставить его в покое.

Шехерезада уже привыкла, что даже самые продуманные планы у нас постоянно отменяются, и даже глазом не моргнула, когда я сказала, что ужинать мы будем дома. Мы легли спать пораньше. В четыре часа утра Харви разбудил меня и сказал, что ему нужна помощь. Он был весь в поту и, казалось, вот-вот потеряет сознание, каждый вздох давался ему с трудом. Я хотела вызвать скорую, но он попросил меня отвезти его, поскольку скорая помощь отвезла бы нас в ближайшую больницу, а он хотел попасть в больницу при Университете имени Раша. Наша домработница помогла мне одеть его и усадить в машину. Я заранее позвонила в приемный покой, и когда мы подъехали, у двери нас уже ждала бригада с инвалидным креслом. Не прошло и нескольких минут, как Харви интубировали и подключили к аппарату искусственной вентиляции легких.

Отключить его удалось лишь через несколько дней. Всестороннее обследование, в которое входила и бронхоскопия, не выявило никаких пульмонологических отклонений. Наконец ему поставили диагноз – астма с дебютом в зрелом возрасте – и выписали, прописав стероиды и бронхолитики в больших дозах. Был ли внезапный сильный астматический приступ, первый в жизни Харви, как-то связан с лимфомой? В анамнезе у него не было никаких легочных заболеваний, поэтому такую возможность следовало рассмотреть, но точно сказать было невозможно. Лишь через год астму у него задним числом диагностировали как паранеопластическое проявление первичного рака.

Свирепость тяжелых симптомов у Харви была результатом битвы между лимфомой и иммунной системой, избравшей себе не ту цель; они сражались в его измученном теле, выжигая все на своем пути, и такие эпизоды затягивались на несколько дней, а иногда и недель, после чего наступало жутковатое затишье, а Харви чувствовал себя вымотанным и обессиленным – настолько, что такого состояния не дали бы никакие физические нагрузки. В ноябре 1999 года мы были на Манхэттене на короткой конференции. Мы остановились в отеле “Плаза”, и Харви был очень рад сводить Шехерезаду в зоопарк в Центральном парке. Назавтра утром он начал одеваться и вдруг сел и схватился за левую икру.

– Наверное, судорога, – сказал он.

К тому времени я уже привыкла приписывать лимфоме все, что с ним происходит, а он сердился на меня, потому что не хотел, чтобы ему постоянно напоминали о диагнозе. Когда мы приземлились в Чикаго, он заметно хромал. Я заставила его показаться терапевту. На УЗИ выявился тромбоз глубоких вен в икре. Онколог, пульмонолог, ревматолог и эндокринолог были единодушны: тромбоз глубоких вен, ночной пот, блуждающий полиартрит, даже астма, которую диагностировали годом раньше, – все это взаимосвязано. Вероятно, симптомы у Харви проявлялись, поскольку лимфома блуждала по всему организму и вызывала местные реакции везде, от кожи до легких. Но те же симптомы наблюдаются и при солидных опухолях, не выходящих за пределы органов, где они возникли. Как это объяснить?

Иногда паранеопластические синдромы становятся первыми симптомами злокачественного заболевания, о котором никто и не подозревал. Они могут затронуть любую систему и орган. Происхождение тканей им безразлично. Дэвид Анзари описал историю наших представлений об этих синдромах на примере удивительной связи между раком поджелудочной железы и тромбозами.

В 1784 году манчестерский хирург Чарльз Уайт показал, что белая болевая флегмазия вызвана не застоем молока или лохий, а тромбами, которые закупоривают вены. В 1847 году немец Рудольф Вирхов (1821–1902) заметил, что венозные тромбы часто перемещаются в легкие. В 1865 году французский врач Арман Труссо (1801–1867) описал блуждающие венозные тромбозы у самого себя при раке поджелудочной железы. После этого долго считалось непреложной истиной, что рак поджелудочной железы сопровождается предрасположенностью к повышенной свертываемости крови, которая приводит к клинически значимому тромбозу. Однако впоследствии возникли сомнения – и зазвучали голоса, утверждающие, что отношения между раком поджелудочной железы и тромбоэмболическими расстройствами нужно пересмотреть, поскольку эти расстройства и не уникальны, и не находятся в какой-то особой связи с карциномой поджелудочной железы, а также поскольку они примерно так же часто встречаются и при других злокачественных заболеваниях внутренних органов.

Опыт Харви был одним из множества напоминаний, что рак, какой бы ни была его причина, – это отнюдь не просто опухоль, заключенная в каком-то одном органе. Если не сама первичная опухоль, то иммунные реакции на нее способны поразить любую систему, причем проявления этого неожиданны, непостижимы и иногда причиняют больше страданий, чем сама опухоль. Единственный метод, который даст стойкий терапевтический эффект, – полное уничтожение рака, вызывающего эти симптомы. Все прочие попытки – не более чем симптоматические и паллиативные меры, которые снижают воспаление и боль.

Ночной пот напоминает проявления инфекций и наталкивает на мысль о заинтересованности иммунной системы и выработке цитокинов, разновидности белков, необходимых для реакции организма на рак и борьбы с ним. Организм понимает, что с ним что-то неладно. И запускает яростную иммунную реакцию. Чтобы уберечься от ее гнева, раковые клетки либо размещают у себя на поверхности сигнал “Не ешь меня”, либо стараются завуалировать сигнал “Съешь меня”. В результате иммунный ответ лишь причиняет больше вреда, разрушая нормальные ткани, а не уничтожая раковые клетки. Иммунная система при раке не всегда подавлена, наоборот, зачастую она излишне бурно реагирует, а иногда ее активность одновременно и повышена, и понижена.

Смертельно опасные симптомы у Харви были результатом ослабленной реакции иммунной системы на повторные атаки инфекций, из-за которых он в последний год жизни попадал в больницу по несколько раз в месяц. Для поддержания иммунитета ему регулярно вводили иммуноглобулины внутривенно. При этом неприятные ночные приступы потливости и полиартрит, причинявший сильнейшие боли, были явными признаками излишне активного беспорядочного иммунного ответа на лимфому. Понять, как иммунный ответ может быть одновременно недостаточным и избыточным, не так-то просто. Возможно, рак маскируется, притворяется другом, обманывает иммунную систему, но это верно лишь отчасти. Другая гипотеза состоит в том, что эти синдромы – результат воздействия химических веществ и белков, которые вырабатываются опухолями и разносятся по организму вместе с кровью, запуская реакции в восприимчивых тканях. Возможно и обратное: рак как таковой возникает из-за перебоев в работе иммунной системы. И если рак – это с

И моим братьям и сестрам

Амере, Атийе, Тасниму, Джаведу,

Зухре и Аббасу

В честь общих ценностей “Большой семерки” – глубокой любви друг к другу и к Зияду Али Разе и бегум Захир Фатиме, в память о счастливейших временах в Гулистане-э-Раза – надежном, теплом, счастливом доме в нашем любимом Карачи

Нужно вкладывать в изыскания больше сердца, ибо

Наши ногти в долгу перед неразвязанными узлами

ГАЛИБ

Зренье свой мир сотворило.

Сердце пускай творит

Из картин, заключенных в тебе…

РАЙНЕР МАРИЯ РИЛЬКЕ[1]

Azra Raza

The First Cell

And the Human Costs of Pursuing Cancer to the Last

© 2019 by Azra Raza

© А. Бродоцкая, перевод на русский язык, 2022

© ООО “Издательство АСТ”, 2022

Издательство CORPUS^®

Пролог

Рак и его тяготы

Ранней весной 1998 года у моего мужа Харви Прейслера диагностировали рак. На следующий год мы собирались свозить нашу пятилетнюю дочь Шехерезаду и приехавших из Пакистана двоих детей моего брата Джаведа – Мусу и Батуль, восьми и двенадцати лет, – в Сан-Франциско. Мы уже дважды откладывали поездку, и дальше откладывать было уже нельзя. Дети мечтали поехать, а поскольку у Харви начался обезображивающий отек лица и увеличились лимфоузлы, его неизбежно ожидало какое-то агрессивное лечение, которое не позволило бы нам покидать город несколько месяцев. Он считал, что, пока это все не началось, нужно обязательно вывезти семью отдохнуть из раскаленного Чикаго, пусть даже всего на неделю.

Мы полетели в Сан-Франциско ясным, безоблачным летним утром. Очутились в зоне посадки за добрых полтора часа до отлета и решили разделиться: Харви остался посидеть в зале ожидания, а я гонялась за детьми по всему аэропорту О’Хара. Мы перекусили в ресторанном дворике и вернулись к выходу на посадку.

Увиденное потрясло меня. Харви сидел, будто оглушенный, и по всему его телу струился пот – под локтями на ручках кресла и под коленями на полу набежали лужицы. Он был красный, как свекла. Ручейки блестящей испарины заполнили морщины на его красивом лице и неожиданно сделали моложе. Он посмотрел на меня с молчаливым ужасом. Я послала Батуль в ближайшее кафе за кипой салфеток. Промокнула лицо и руки Харви, вытерла кресло и пол. Лучше не стало. Пот набегал мощными волнами. Футболка и шорты у Харви уже совсем промокли, с них капало. Дети стояли рядом и старались не глядеть на него, лица у них посерели. Прошло, наверное, целых пятнадцать минут, прежде чем потливость пошла на спад. Я пошла в магазин подарков и купила брюки и рубашку на смену. Восьмилетний малыш Муса, не промолвив ни слова, тихонько забрал у меня пакет и спокойно отвел ошарашенного Харви в туалет.

Мы с Харви оба онкологи и прекрасно понимали, что означает такая потливость. Это так называемый B-симптом – широко известное проявление разных видов рака, особенно лимфом, и ничего хорошего он не сулит. B-симптомы обычно возникают при более агрессивных и активно прогрессирующих формах болезни, и прогноз при них хуже. Я предложила отменить поездку и вернуться домой, но Харви не хотел огорчать детей еще раз и настоял, чтобы мы поехали.

Первые сутки в Сан-Франциско прошли в предчувствии беды. Мы провезли детей по Ломбард-стрит и показали им гавань, а сами не знали, чего ожидать, и опасались худшего. Ничего особенного не произошло. Харви немного расслабился. Но на третью ночь я проснулась от испуга. На лицо мне непрерывным потоком капала вода. Харви согнул руку так, что она была у меня над головой, и с нее текло, как из крана. На этот раз переодеться оказалось мало – пришлось позвать горничную, чтобы поменять промокшее постельное белье.

Через неделю, когда мы вернулись в аэропорт О’Хара, у Харви появился еще один жутковатый синдром, связанный со многими видами рака. Его левое запястье внезапно распухло вдвое. Я дала Харви тайленол усиленного действия, но, когда мы забирались в машину, чтобы ехать домой, он корчился от мучительной боли. Чтобы побороть ее, понадобилось двадцать четыре часа, ледяные компрессы и тяжелые анальгетики. Следующие несколько дней оказались одними из самых страшных. У Харви постоянно случались приступы проливного пота – каждую ночь, а иногда и два раза за ночь, – так что приходилось переодеваться и перестилать постель.

Стоило избавиться от отека на одном суставе, как он без предупреждения поражал другой. На коже появлялись все новые участки раздражения – все начиналось с жжения и покалывания и за несколько часов превращалось в ярко-красное, обжигающе горячее пятно. Странствующие клетки лимфомы распространялись по организму самопроизвольно, безо всякой системы. Отек с лица схлынул – но поразил суставы. Лимфоузлы в подмышках и на шее то распухали, то уменьшались в течение одного дня, после чего внезапно увеличивалась селезенка. Странствующие клетки рассредоточивались, рассеивались, снова собирались вместе, исчезали, перестраивались. Они путешествовали по телу с показной беспечностью, вторгались в органы и покидали их, когда хотели, – нетерпеливые, неуемные, они искали слабые места в разных органах и одни отвергали, а в других селились. Мы наблюдали за развитием драмы испуганно и беспомощно – Харви изнутри, я снаружи. Лимфома ополчилась на нас и бесцельно, с беспричинной жестокостью ломилась неведомо куда, будто одержимая.

Я вот уже двадцать лет лечила рак, но даже не представляла себе, насколько невыносимые мучения причиняет эта болезнь, пока не разделила постель с онкологическим больным.

То было лето наших тягот.

Рак и его тяготы.

Введение

От последней к первой

Я не смогла бы написать эту книгу, когда мне было тридцать. Дело не в том, что я совершила какие-то великие открытия или опубликовала какие-то статьи. Дело в опыте, который я приобрела за эти десятилетия, пока лечила тысячи пациентов и со многими из них была рядом до самой смерти. Болезнь, которую я лечу, в целом смертельна, поэтому любые попытки подбодрить выглядят наигранными, а рассказы о личных достижениях в науке – отвратительным бахвальством. Мое окружение за эти годы не особенно изменилось; иным стало восприятие. Я научилась сомневаться во всем, что раньше считала незыблемым, и искать утешения в странных местах. Я узнала много нового о том, что считала давно известным: например, в чем разница между острой и хронической болезнью, между лечением и исцелением, между отсутствием боли и хорошим самочувствием, о том, как трудно бывает сдержать обещания. В клинике, на научных конференциях я чувствовала себя мошенницей, интеллектуальной самозванкой. Я видела, как тяжело болеют люди, и в сравнении моя жизнь казалась легче; и вот на марше к смерти я решила составить сборник трагических историй выживания. И время от времени даже ощущаю прилив сил безо всяких на то оснований.

Я лечу и изучаю предлейкозное состояние костного мозга под названием “миелодиспластический синдром” (МДС), а также острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), который возникает у трети больных МДС. Картина лечения ОМЛ за последние полвека осталась примерно прежней, как и большинства распространенных видов рака. Протокол хирургической операции, химиотерапии и облучения – подход к лечению рака, который прозвали “режь-трави-выжигай”, – остается прежним с небольшими вариациями. Стыд и позор. А нагло отрицать этот позор – само по себе позор не меньший. Достижения научно-технического прогресса и испытания методов лечения рака на животных обсуждаются так широко и громогласно, словно они имеют какое-то отношение к лечению этой болезни у людей. А если удается увеличить продолжительность жизни больных всего на несколько недель, об этом принято говорить как о “коренном переломе”. Подобный неоправданный оптимизм – вопиющая несправедливость по отношению к пациентам. В войне против рака не побеждает никто. Это по большей части дешевые сенсации – одни и те же самодовольные голоса, одни и те же речи вот уже полвека.

Всего сто лет назад рак лечили примитивно. Лет через пятьдесят историки скажут то же самое о наших методах. Мы хвастаемся великими научно-техническими прорывами, достойными богов, мы ловко редактируем геном, включаем и выключаем гены, когда хотим, но лечение рака по большей части в сравнении с этим остается на первобытном уровне. Дело не в том, что прогресс в исследованиях рака идет медленно – это не так. Вопрос в другом: почему мы настолько мало продвинулись в его лечении? Почему мы не можем воспользоваться данными миллионов статей, опубликованных за последние полвека, где говорится о колоссальных успехах в понимании биологии рака? Четыре десятилетия я слышу одни и те же радужные прогнозы о появлении вот прямо завтра какого-то чудодейственного лекарства, которое удалось создать благодаря новым представлениям об онкогенах, о генах-онкосупрессорах, о человеческом геноме и транскриптоме, об иммунной системе или о нарушениях кровоснабжения опухоли. Почти все это у постели больного сдувается, как воздушный шарик. Зияющая пропасть между знаниями о биологии рака и способностью обратить эти знания на пользу пациентам поистине обескураживает.

Примитивно и то, как мы говорим о раке. За последние десятилетия я побывала на тысячах научных лекций и выслушала бесчисленное множество популярных выступлений исследователей рака на YouTube. Последние почти всегда начинались с того, что страсть к исследованиям пробудилась у выступающего еще в юности, потом оратор рассказывал историю своих дальнейших упорных трудов и временных неудач, а потом сообщал, как добился личного успеха и почему, собственно, оказался на лекторской кафедре. К концу доклада любой онколог излагает хотя бы одну историю излечения пациента, красочно и оптимистично подводит итоги – достигнут явный прогресс, пусть лишь очень скромный, количественный, а не качественный, но все же прогресс, – и в завершение сулит еще более масштабные успехи. Сохраняйте оптимизм – вот рефрен таких выступлений, как будто грех говорить о невыносимой боли и страданиях больных раком. Почему нам так страшно рассказывать историю большинства – тех, кто умирает? Почему мы упорно пропагандируем единичные оптимистические истории? Зачем миндальничать?! Не надо считать своих слушателей хрупкими, ранимыми, гиперчувствительными, обидчивыми и нервными недорослями, которых нужно оберегать от неприятных подробностей: это несправедливо, недальновидно и в конечном итоге нецелесообразно для всех участников.

Общество и культура, помешанные на победах, считают, что, если человек умер от рака, это поражение, а следовательно, предпочитают эту тему обходить. Смерть – не поражение. Поражение – это отрицание смерти. Западное сознание, по крайней мере, такое, каким его описывает классическая литература, не всегда считало нужным отрицать все плохое. Древнегреческие трагедии описывали страдания, чтобы обеспечить зрителям парадоксальный катарсис. Когда все видели, как на сцене открыто разыгрываются их самые страшные кошмары и честно обсуждаются последствия поступков, и отождествлялись с героями пьесы, это смягчало страх страданий и смерти. Жизненные коллизии, показанные в крайне преувеличенной форме, помогали выявить глубоко подавленные источники тревог и неуверенности. Истории о раке, в отличие от греческих трагедий, не нужно искусственно преувеличивать, чтобы показать всю драму боли и всю тяжесть труднейших решений. Те, кто представляет себя на месте другого и сочувствует его смертельным испытаниям, переживает катарсис при чтении и тех и других историй.

Такие рассказы пробуждают у нас глубокое ощущение чуда, срывают завесы, мешающие разглядеть жизнь во всей ее сложности, подчеркивают неожиданно прекрасные интерлюдии, делают нас свидетелями маленьких подвигов в безвыходных на первый взгляд положениях и заставляют острее ценить все доброе и светлое. “Без отчаяния в жизни нет и любви к ней”, как писал Альбер Камю. Ясность приходит, когда представляешь себя на месте другого. Изучая чужой опыт, мы лучше понимаем собственную жизнь, выбираем себе другую смерть, заранее записываем свои пожелания. Джеймс Болдуин в эссе “Письмо из закоулков сознания” с пугающим красноречием рассказывает, какой будет наша общая участь:

Жизнь трагична просто потому, что земля вращается и солнце неумолимо встает и садится – и для каждого из нас настанет день, когда солнце сядет в последний раз. Вероятно, корень наших бедствий, всех бедствий человечества, в том и состоит, что мы жертвуем всем самым прекрасным в жизни, сковываем себя по рукам и ногам тотемами, табу, крестами, кровавыми жертвами, колокольнями, мечетями, расами, армиями, флагами, державами – лишь бы отрицать сам факт смерти, единственный непреложный факт в нашем распоряжении. Думается мне, факту смерти надо радоваться, то есть надо решить, что смерть надо заслужить, а для этого со страстью решать головоломку жизни. Мы в ответе перед жизнью: это маячок в ужасающей тьме, откуда мы пришли и куда вернемся. Этот сложный переход нужно совершить как можно благороднее ради тех, кто идет за нами.

И так уж вышло, что лишь немногие из нас имеют хотя бы смутное представление о том, как подготовиться и что делать, когда смерть нанесет удар.

Я еженедельно принимаю тридцать-сорок больных – и все равно у меня возникло ощущение нереальности происходящего, когда я была вынуждена сказать загорелому сорокатрехлетнему красавцу Генри У., отцу троих маленьких детей, большому любителю тенниса и мужу художницы Розы, что странные синяки, которые сами собой появились у него во время отдыха на Бермудах, вызваны ОМЛ. Исследование костного мозга показало, что лейкоз возник на фоне тяжелой дисплазии. Наличие множества хромосомных повреждений и мутации гена p53, он же TP53, показывали, что этот случай особенно опасный и контролировать болезнь невозможно. Единственным шансом выжить для Генри было сначала попытаться вывести лейкоз в ремиссию несколькими курсами интенсивной химиотерапии, а затем, если химиотерапия окажется успешной, сразу же провести пересадку костного мозга. Супруги были обаятельно-наивными, и их реакция прошла все ожидаемые этапы: то приступы недоверия и ужаса, то попытки восстановить силы, найдя себе занятие – исследовать болезнь, обращаться за вторым мнением, изучать новейшие варианты лечения, проверять кровь братьев и сестер на совместимость в поисках подходящего донора.

Во время второго визита, когда они сидели напротив меня в смотровой после особенно тяжелого разговора о серьезности состояния Генри, Роза призналась, что они с мужем не могут решить, что и как сказать троим детям, от пяти до десяти лет, которые почувствовали неладное и испугались. Дети интуитивно чувствуют тревогу родителей и оценивают нервное напряжение – подобно птицам, они слышат инфразвук, предвещающий катастрофу. Накануне после ужина, когда дети устроились в гостиной с мороженым, Роза воспользовалась случаем и завела разговор. Начала она с того, что у папы заболевание крови, ему надо лечиться, поэтому им придется много времени проводить в больнице. По вечерам с детьми обычно будет бабушка – мама Генри. Роза добавила, что Генри сейчас хорошо бы правильно питаться и остерегаться инфекций. Двое мальчиков вытаращили глаза, оцепенели от ужаса, старший выглядел так, будто сейчас упадет в обморок. Обсуждать подробности они явно не хотели. Роза не могла продолжать. Генри поперхнулся. Неловкую тишину нарушила пятилетняя дочь. Она подошла к мусорному ведру, бросила туда мороженое и спокойно произнесла:

– Я не буду есть сладкого, пока папе нельзя.

Генри даже не успел начать интенсивную химиотерапию, которая потребовала бы госпитализации на срок от четырех до шести недель, как попал в больницу с высокой температурой, из-за которой он обливался потом и трясся в ознобе. Его обследовали на миллион долларов, но никакой конкретной причины не нашли. Начали вливать внутривенно три антибиотика параллельно с противогрибковой и противовирусной терапией. Жар неизвестной природы не спадал и по-прежнему мучил его. Генри осмотрела трансплантологическая бригада, для него нашли несколько потенциальных доноров. Сначала нам нужно было снизить число лейкозных клеток в костном мозге Генри с 80 до максимум 5 %, иначе пересадка была бы бесполезной. Поскольку лейкоз прогрессировал, врачи были вынуждены начать химиотерапию, несмотря на очень высокую температуру. В костном мозге Генри не осталось кроветворных клеток, что привело к опасному снижению показателей крови. Следующие три недели он провел как тумане, ослабленный двойным ударом – и высокодозной химиотерапией, и потенциально летальным сепсисом. Потом положение постепенно исправилось. После шести бесконечных недель госпитализации Генри отправился домой – но лишь для того, чтобы через три недели вернуться в жару и ознобе. Лейкоз нахлынул снова. От диагноза до смерти прошло меньше полугода. Генри получал ту же комбинацию из двух препаратов для химиотерапии, какую я применяла с 1977 года.

Раковая зима продолжается.

* * *

Считать все виды рака одной болезнью – все равно что считать всю Африку одной страной. Даже у одного пациента в разных местах и в разное время это не одна и та же болезнь. Злобная и самовлюбленная, она с каждым делением клеток учится расти быстрее, становится сильнее, умнее и опаснее. Превосходный пример разумности на молекулярном уровне: рак способен оценивать среду и предпринимать действия, предельно повышающие его шансы выжить. Петля обратной связи – опора на успехи и неуспехи в прошлом с целью увеличить КПД – позволяет болезни вести себя на сторонний взгляд прямо-таки целеустремленно. Со временем раковые клетки учатся делиться активнее, захватывают новые участки, мутируют, чтобы включать и выключать экспрессию нужных генов, все лучше и лучше приспосабливаются к окружению и оптимизируют кооперацию семени с почвой. Мы своими глазами наблюдаем все эти метаморфозы, когда терапия вызывает регресс опухоли в одной области, но при этом в другой появляются новые нарушения, с новым генотипом, подобранным именно в ответ на примененное лечение: эти мини-франкенштейны появляются, будто бог из машины, полные решимости уничтожить своего создателя.

Рак – заболевание фантастически сложное. Еще более фантастично упрощенческое представление о том, будто рак можно лечить каким-то одним таргетным лекарством, направленным на какую-то одну генетическую аномалию. Это представление о “волшебной пуле” укоренилось особенно глубоко, поскольку поначалу удалось достичь единичных успехов: в случае хронического миелоидного лейкоза хромосомная транслокация в злокачественной клетке кодирует аномальный гибридный белок, подверженный воздействию лекарства – иматиниба мезилата, что приводит к потрясающим результатам. Острый промиелоцитарный лейкоз – особенно смертоносное заболевание – также вызывается одной-единственной аномалией. Сейчас его лечат витамином А. Эти две истории успеха, как видно, закрепили мысль, что от рака, вызванного генетической мутацией, можно найти лекарство.

Увы, самые распространенные виды рака оказались более сложными, и злокачественный фенотип складывается из множества биологических отклонений одновременно. Пути распространения раковых клеток так безнадежно переплетены и запутаны, в них столько узлов и непроходимых самопересечений – куда там лондонской подземке. Клетка постоянно трансформируется, проходит все этапы своего жизненного цикла в считаные часы, отбрасывает гены и целые хромосомы, приобретает новые мутации, возвращает органеллы в рудиментарное состояние, уродует белки, нейтрализует сигналы о самоуничтожении, бешено ломится вперед, движимая безжалостным механизмом злобы и уничтожения, внезапно выплескивает едкое содержимое на беззащитные органы, оплодотворяет их своим мощным злокачественным семенем и беспощадно крушит все на своем пути. Рак правит своим воинством самодержавно и деспотично.

Чтобы разработать стратегии лечения такой архисложной болезни, ученые пытались имитировать ее сложность в линиях клеточных культур или на животных, и эта затея увенчалась полным крахом. Лекарства, полученные на основе таких доклинических платформ, не проходят клинические испытания в 95 % случаев. Те 5 %, которые получают одобрение, в сущности, тоже не выдерживают испытаний, поскольку продлевают жизнь больных в лучшем случае на несколько месяцев. В 2005 году оказалось, что 70 % одобренных лекарств дают нулевое увеличение продолжительности жизни и при этом до 70 % лекарств на самом деле вредят больным.

Такие понятийные заблуждения с неизбежностью принесут завтра даже больше вреда, чем сегодня. Доступные данные показывают, что в 2018 году во всем мире выявлено около 18 миллионов новых случаев рака и зарегистрировано примерно 9 миллионов смертей от уже диагностированного рака. Американское онкологическое общество сообщает, что к 2030 году это число вырастет до 21,7 миллиона новых случаев рака на планете и до 13 миллионов смертей от рака, поскольку население Земли растет и стареет. Согласно часто цитируемой статистике, смертность от рака в США за период между 1980 и 2014 годом снизилась на 20 %: в 1980 году смертей от рака было 240 на каждые 100 000, а в 2014 году лишь 192 на 100 000. Однако это снижение вызвано не совершенствованием методов лечения, а ранней диагностикой и отказом от курения. Более того, смертность от некоторых видов рака пугающе возросла, как в целом по США, так и в определенных регионах. Смертность от рака печени с 1980 по 2014 год возросла по стране на 88 %. Смертность от агрессивного рака груди у женщин, рака предстательной железы у мужчин, как и смертность от рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки, стремительно растет среди низших слоев общества и в бедных районах, где высок процент ожирения. И хотя лимфомы в целом по США сохраняют стабильный показатель 8 смертей на 100 000, смертность от них в отдельных регионах Огайо, Западной Вирджинии и Кентукки выросла до 74 %.

Кроме того, встает финансовый вопрос. Препарат “Тарцева” (Tarceva), увеличивающий продолжительность жизни при раке поджелудочной железы на 12 дней, стоит 26 000 долларов. Курс цетуксимаба, который назначают при раке легких, рассчитанный на 18 недель, стоит 80 000 долларов. Почти половина (42,4 %) из 9,5 миллиона пациентов, у которых впервые диагностировали рак за период в 14 лет в США, в первые два с небольшим года лишились всех сбережений. В целом лечение рака обошлось в 2010 году в 125 миллиардов долларов, а к 2020 году эта сумма, вероятно, составит 156 миллиардов. И это только счета, выставленные пациентам и страховым компаниям, сюда не входят вливания денег из других источников – например из благотворительных фондов, частных организаций, некоммерческих финансовых институтов, от университетов, промышленных предприятий и Управления по контролю качества продуктов и лекарств. Исследование литературы показывает, что на сегодня опубликовано более 3 миллионов статей о раке: база данных PubMed показывает 3 843 208 публикаций, причем за один только 2018 год их было 165 567. Результаты добрых 70 % описываемых исследований невоспроизводимы.

Сегодня все согласны, что профилактика лучше лечения. Однако действия, направленные на воплощение этого консенсуса в жизнь, до непристойного вялы. А пока теряются драгоценные жизни и впустую тратятся ресурсы. Наша задача как онкологов – сопровождать своих пациентов от диагноза до смерти и обеспечивать им терапию, которая улучшает качество их жизни и помогает преодолеть боль и страдания. Удается ли нам решить эту задачу, а если нет, то почему, и что можно сделать, чтобы улучшить перспективы будущих пациентов? Действительно ли мы понимаем глубокую трагедию рака на сугубо личном уровне, осознаем ли, какие страшные психологические травмы наносит рак, как губителен он для семьи, каковы его социальные и финансовые последствия? А главное – извлекаем ли мы все возможное из доступных средств и не стоит ли нам поставить под сомнение целесообразность некоторых драконовских мер, которые мы применяем? Насколько хороши предлагаемые решения, если нам постоянно приходится задаваться вопросом, что убьет больного – рак или лечение, которое мы назначаем? Что из двух вариантов хуже? Когда мы применяем для лечения рака химиотерапию, иммунную терапию и трансплантацию стволовых клеток, это, по чьему-то меткому выражению, все равно что избивать собаку бейсбольной битой, чтобы вывести у нее блох. Почему мы не можем предложить ничего лучше?

* * *

Надеяться, что мы найдем хорошие лекарства, опираясь на уже существующие платформы исследований или даже еще более искусственные модели – генетически модифицированных животных, – столь же реалистично, как препарировать мозг в надежде найти сознание. Мы пытались разработать лекарства от рака подобными методами уже пятьдесят лет. Не пора ли пересмотреть эту доклиническую модель?

Нет.

Пора полностью отказаться от этой стратегии. Нет никакого смысла рвать на себе волосы, если сетованиям не сопутствует новая стратегия.

И вот какой должна стать новая стратегия: вместо того чтобы гоняться за последней раковой клеткой, надо поставить себе цель уничтожить первую. А лучше – предотвратить появление первой раковой клетки, обнаружив ее первые предвестники.

Началом конца для рака станет конец его начала. А единственным универсальным лечением, учитывающим интересы пациента, станет профилактика.

И речь не о профилактике при помощи здорового образа жизни. Рак бывает и у тех, кто щепетильно придерживается правильного питания и регулярно занимается спортом, – просто потому, что мутации, вызывающие рак, накапливаются естественным образом как следствие воспроизведения и старения клеток. Новая стратегия должна выйти за рамки ранней диагностики в ее нынешнем виде – маммографии и других рутинных скрининговых исследований. Профилактика, о которой я сейчас говорю, – это выявление и уничтожение трансформированных раковых клеток при их зарождении, до того, как они получат возможность самоорганизоваться в злокачественную опухоль, являющуюся неизлечимым заболеванием. Может показаться, будто это недостижимая, утопическая мечта, но на самом деле этого вполне можно добиться в обозримом будущем. Мы уже применяем хитроумные высокотехнологичные методы, чтобы выявить остатки болезни, затаившиеся после лечения, – последнюю раковую клетку. Что мешает нам обратить порядок вещей и применить те же методы, чтобы выявить первую?

Именно по этой причине я и начала изучать предлейкоз – МДС. Это было 35 лет назад. Даже тогда, в 1984 году, мне было ясно, что ОМЛ – болезнь слишком сложная и упрямая и вряд ли я доживу до того дня, когда ее научатся лечить. Поэтому я сделала ставку на исследование предлейкозной стадии, искала способы предотвратить переход МДС в ОМЛ. И придерживалась такой стратегии все эти годы. Сторонников этой точки зрения среди исследователей немного, и среди них – Берт Фогельштейн из Университета Джонса Хопкинса, который изучал переход доброкачественных аденом в злокачественные опухоли толстого кишечника и в итоге пришел к тому же заключению: лучшая стратегия – это профилактика и ранняя диагностика. Его рабочая группа решает эту задачу для рака молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной железы и легких; они применяют жидкостные биопсии для выявления ранних биомаркеров злокачественной опухоли в биологических жидкостях. Фогельштейн неоднократно показывал, что 30–40 % всех случаев рака в наши дни можно вылечить, если применять методы раннего обнаружения маркеров рака, например соматических драйверных мутаций ДНК, эпигенетических изменений, онкоспецифических РНК и белков, онкоспецифических метаболитов в плазме, слюне, моче и стуле обследуемых, а также применять методы молекулярной визуализации. Чувствительность диагностических методов для выявления злокачественных опухолей женской репродуктивной системы вырастает с примерно 40 % до 80 %, просто если искать маркеры ДНК, вызванные раком, в мазках по Папаниколау. Фогельштейн утверждает, что через пятьдесят лет смертей от рака может стать меньше на 75 % просто благодаря профилактике, ранней диагностике и разработке новых методов лечения болезни на ранних, а не на поздних стадиях.

Как только я настроилась на выявление первых лейкозных клеток у больного МДС и на их уничтожение при зарождении, передо мной встала сугубо практическая задача. Мне нужны были лейкозные клетки, чтобы их изучать. Это наводило на мысль о создании банка образцов, которые я брала каждый раз, когда делала биопсию костного мозга своим пациентам. Так возникло “Хранилище тканей МДС-ОМЛ”. Это хранилище – самое конкретное и осязаемое доказательство моей многолетней работы по изучению рака на самой ранней стадии, обнаружению первой клетки и искоренению этого бедствия в зародыше. Я создала его в 1984 году, и теперь это самое старое в мире хранилище образцов клеток МДС и ОМЛ, собранных одним врачом. В нем нет ни одной клетки, полученной от другого онколога. Сегодня в хранилище около шестидесяти тысяч образцов от нескольких тысяч пациентов.

Каждая бутылочка в этих холодильниках пробуждает горькие воспоминания, каждая пробирка рассказывает свою историю. Только я была свидетельницей мучений, которые выпадали на долю каждого пациента во время этой процедуры, а ведь некоторым приходилось за время болезни проходить ее больше десяти раз. Поэтому все это имеет для меня сугубо личное значение – все это священно. В некоторых пробирках в холодильниках хранятся частички тел пациентов, которые можно разморозить и оживить в чашках Петри спустя десятилетия после того, как самих пациентов не стало. В том числе и Харви. Разве я вправе подвести их?

* * *

Прямо-таки слышу возражения, которые сейчас приходят в голову моим коллегам – ученым и онкологам.

Первое возражение, скорее всего, состоит в том, что я не принимаю в расчет 68 % всех случаев рака, которые мы сегодня умеем лечить. На это я отвечу, что мы научились это делать несколько десятков лет назад с помощью хирургии и химиолучевой терапии. Успехи онкологии в последнее время относятся главным образом к улучшению статистики смертности от рака благодаря ранней диагностике, а не к качественным достижениям в лечении метастатических форм рака. Приятное исключение, заслуживающее искренних аплодисментов, – внедрение новаторских методов иммунотерапии. В 2018 году два прекрасных ученых – Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё – получили Нобелевскую премию за оригинальные разработки в этой области. В результате их потрясающих открытий многие пациенты, чьи случаи рака легких, меланомы, лимфомы и острого миелоидного лейкоза считались безнадежными, живут гораздо дольше, чем предсказывали врачи, а некоторые даже вылечились. Это замечательно, однако иммунотерапевтические методы не всегда излечивают и пока что помогают лишь немногим больным. Технологии клеточной терапии, как минимум, обходятся дорого с финансовой точки зрения, а в худших случаях вызывают тяжелейшие побочные эффекты, поскольку убивают не только больные, но и здоровые клетки. Внезапная одновременная смерть миллиардов раковых клеток в организме человека с очень большой опухолевой массой приводит к интоксикации, угрожающей жизни, поскольку цитокиновый шторм повреждает печень и легкие, а почки не справляются с переработкой клеточных отходов. Наконец, у небольшой, но заметной доли пациентов, прошедших лечение, – от 7 до 30 % – возникают необъяснимые рецидивы и парадоксальная гиперпрогрессия опухолей. Всех этих побочных эффектов можно было бы избежать, если бы то же лечение проводилось, пока опухолевая масса невелика. Более того, использование естественных киллеров в организме для истребления первых раковых клеток когда-нибудь станет идеальной терапией.

Кроме того, мне постоянно приходится слышать от практикующих онкологов примерно такие доводы: “В последние 25 лет при многих видах рака наблюдается движение в сторону лучшей выживаемости. Рак груди и предстательной железы, а также хронический миелоидный и хронический лимфоцитарный лейкоз превратились в болезни, с которыми живут и от которых не умирают. Некоторое улучшение выживаемости наблюдается даже при раке легких, злокачественном заболевании, которое десятилетиями давало самый пессимистический прогноз; правда, это улучшение очень дорого обходится. Найдено по меньшей мере от десяти до двенадцати мутаций, поддающихся таргетной терапии. И еще 20–25 % пациентов отвечают на иммунотерапию”. У меня нет возражений против этих оценок. Разумеется, во многих областях достигнут существенный прогресс. Это напоминает мне слова дорогого друга семейства Раза, покойного Сеида В. С. Кашмири, потрясающего иммунолога и оригинального ученого. Как-то раз он сказал моему самому младшему брату: “Аббас, если когда-нибудь солнце взойдет на западе, весь мир замрет и уставится на него. Но есть горстка людей, которые каждый день видят, как оно встает на востоке, и задаются вопросом почему. И эти люди меняют мир”. Я привожу здесь эти слова Кашмири-сахиба, поскольку и мы очень многое принимаем как данность. Когда мы говорим о своих пациентах, то сплошь и рядом замечаем только оптимистичную часть диалога. И мы как онкологи делаем то же самое, когда сосредотачиваемся на меньшинстве пациентов, которым стало лучше на ограниченное время. Настала пора задуматься о большинстве, с которым этого не происходит, однако оно страдает от тяжелых токсических эффектов лечения и при этом лишается всех сбережений.

Подобным же образом я предвижу возражения со стороны ученых, которые перечисляют революционные достижения в изучении молекулярной и генетической природы раковой патологии в ходе исследований на животных или культурах in vitro. Я согласна, что эти методы закладывают основу для глубинного понимания биологии рака, и такие исследования необходимо продолжать. Тем не менее, как вы вскоре обнаружите, подобные инструменты на страницах этой книги подвергаются разгромной критике. Я, безусловно, не призываю отказываться от таких исследовательских инструментов – они по-своему бесценны. Я сомневаюсь лишь в целесообразности их применения для разработки онкологических лекарств: доказано, что они не приносят пациентам практически никакой пользы. И здесь не в чем винить отдельных ученых и онкологов, ставших узниками системы: если они не будут следовать указаниям и предписаниям, то потеряют исследовательские гранты, а то и попадут под суд за халатность и пренебрежение обязанностями. Я это знаю, поскольку сама – одна из них. Вся моя критика направлена на меня в той же степени, что и на любого другого исследователя или онколога, читающего эту книгу. Я критикую не нас, а систему, которую мы невольно выстроили, и культуру, которую мы непреднамеренно создали коллективно как в клинической практике, так и в области фундаментальных онкологических исследований.

И наконец, главное: и онкологам, и исследователям может показаться, что я вижу все слишком пессимистично, причем не только прошлое, но и будущее. Ясно, что и это ошибочный вывод. Мои представления о прошлом и настоящем сугубо реалистичны, а вот будущее терапии рака видится мне, напротив, крайне оптимистичным. Пессимизм, который, вероятно, ощущается на следующих страницах, вызван не тем, что я придерживаюсь фаталистических или нигилистических установок. Он скорее отражает глубокое недовольство нынешним положением дел. Слишком много жизней теряется из-за нашей непоколебимой самоуверенности: ведь мы убеждены, будто в нашей власти распутать все хитросплетения этой сложнейшей болезни – рака. Это все равно что заявлять, будто мы научимся лечить от старости. Такое может произойти, но точно не в ближайшем будущем. К концу книги вы, как и я, преисполнитесь надежды на гораздо более светлые перспективы для будущих онкологических пациентов. А все потому, что мы вот-вот научимся избегать боли и страданий на поздних, трагических стадиях рака, купируя болезнь в зародыше. Я вообще предсказываю кардинальный сдвиг во всей системе здравоохранения в ближайшие десятилетия. Как только мы начнем применять детекторы, позволяющие распознать патологические изменения за многие годы до первых клинических проявлений, нам сразу же естественным образом станет доступна ранняя диагностика неврологических, метаболических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Работа в этом направлении через несколько лет позволит создать, усовершенствовать и отточить эффективные доказательные методы профилактики.

* * *

Хотя в основе этой книги лежат научные вопросы, ее подлинная цель – улучшить перспективы для тех, кто сейчас противостоит раку с его опасными капризами. Я надеюсь, что эта книга станет для онкологических пациентов источником сил, а не поводом для разочарования, причем на нескольких уровнях. Во-первых, как мы увидим, не всякий мрачный прогноз обязательно сбывается. Во-вторых, тысячи онкологов и исследователей трудятся не покладая рук над поиском более удачных методов лечения рака, и с этой истиной тоже не поспоришь. Я день за днем наблюдаю, с каким поразительным самоотречением работают мои коллеги, как они заботятся о больных и как изобретательно придумывают сотни способов помочь пациентам в большом и в малом – совсем как исследователи, которые без устали проводят новые эксперименты, чтобы проверить свои гипотезы, поступаются собственными интересами ради сотрудничества и помогают нам понять, что происходит при раке на молекулярном уровне. Их преданность пациентам вдохновляет и заставляет задуматься о собственных несовершенствах. А главное, эта книга убедит любого больного, что он не одинок. В этом диалоге участвуем все мы. Каждый из нас может завтра оказаться на месте пациента – шансы на это пятьдесят на пятьдесят. Истории мужчин и женщин, молодых и старых, оказавшихся на мрачном распутье, – это рассказ о наших общих бедах, голос наших тревог, свойственных нам как биологическому виду, не говоря уже о наших общих слабостях и уязвимых местах.

Есть отдельные счастливцы, которые излечиваются от рака, и они рассказывают нам свои истории, поскольку остались в живых. Несколько моих пациентов согласились сделать это на страницах нашей книги. В этих рассказах в полной мере раскрывается их человеческая природа – страстное желание жить и радоваться жизни даже перед лицом смертельной болезни. Почти все они не сочли нужным прибегать к анонимности. Они не стали подписывать свои истории безликими инициалами или номерами медкарт, а решили назваться своими настоящими именами и даже предоставили фотографии. Они хотели, чтобы их узнавали. Хотели, чтобы вы, читатель, знали их как живых уникальных людей из плоти и крови. Хотели, чтобы их голос был услышан. Они проводят вас по своему личному аду, но при этом заставляют перенять свой подлинно джойсовский дух: “Жить, заблуждаться, падать, торжествовать, воссоздавать жизнь из жизни”[2]. А главное – в их рассказах буквально осязаемое желание прожить еще немного любой ценой, оно прямо рвется со страниц. Вот почему мы, онкологи, с таким усердием, одержимостью, фанатизмом продолжаем лечить своих пациентов даже самыми невероятными методами – изучаем совершенно безумные варианты, не сдаемся сами и не позволяем сдаваться им. Они – гелий для нашего сдувающегося духа.

Но тех, кто умер, несравнимо больше. И если не подвергать тщательному пересмотру решения и действия, которые привели к этим смертям, не задавать вопросов, не искать ошибки, то безразличие, то есть наше молчание, будет убивать больных снова и снова. Моя роль в этом пересмотре очень многогранна. Я то лечащий онколог, то жена, а затем вдова, мужа которой отнял рак, то друг, то наблюдатель, то заочный консультант, то ученый-теоретик, то исследователь-клиницист. Я заставляю усомниться в рекомендациях экспертов, задаю вопросы о решениях, которые принимают семьи. Меня изумляет наивность больных, которые одну за другой проходят мучительные экспериментальные процедуры, поскольку на что-то надеются. А главное – я пересматриваю собственные решения. На чем они основаны – на непреложных фактах? А может быть, это решения, принятые от отчаяния и основанные на плохих данных, полученных в ходе непрофессионально проведенных исследований? Раз я не могу обеспечить своим пациентам лучшую жизнь, может быть, я сумею обеспечить им хотя бы лучшую смерть? Как мне научиться доносить свои мысли? Как приобрести навыки, отсутствующие в моем инструментарии, чтобы больше сострадать больным, лучше понимать их? Разве не для этого я стала врачом? Откровенный диалог делает и больных, и онкологов человечнее. Его цель – проповедовать новые идеи, заставлять всех нас заново все продумывать, сомневаться в себе, не принимать нормы как данность, основательно пересматривать жесткие системы и средневековые институции в первую очередь сквозь призму человечности и искать ответы на вопросы, касающиеся пациентов, их семей, выживших, онкологов и ученых.

Я спрашиваю, какие решения пересмотрели бы все участники – родные, друзья, больные, врачи, – если бы взглянули в прошлое с высоты приобретенных знаний теперь, когда у них было время подумать, переварить случившееся, научиться жить после утраты? Ясная картина сложится только в ретроспективе, из въевшихся в память обрывков разговоров и мелочей, из решений, принятых от отчаяния. Острота зрения, ясновидение скорбящего, появляющиеся с самого начала, но подавленные, начинают понемногу просачиваться в сознание. Наконец-то обеим сторонам можно быть честными: разговоры с родственниками больных много лет спустя позволяют мне давать откровенную интерпретацию, поскольку они наконец готовы ее выслушать. Процесс пересмотра прошлого вынуждает нас заново пережить травму, пробуждает подавленные воспоминания. Но его цель – не упиваться скорбью, а освободиться от прошлого, подготовившись к будущему.

Пока хоть один Генри У. на свете умирает скорой мучительной смертью, не может быть никаких разногласий по поводу того, быстро или медленно идет прогресс в исследованиях и лечении рака. Давайте прежде всего признаем со всем должным смирением, что мы не доводим свою работу до конца. Я бы пошла дальше и сказала: давайте признаем, что решать большинство задач традиционными способами – это проявление старческого склероза. На этих страницах я постоянно делаю упор на подробностях боли и страданий каждого пациента, чтобы подчеркнуть, что надо срочно что-то менять, заставить себя – и каждого в отдельности, и общество в целом – сбросить оковы догмы и традиции. Задача этой книги – начертить принципиально новый научный маршрут, перестать вкладывать интеллектуальные, технологические, физические и эмоциональные ресурсы в фундаментально ущербные модели, добавляющие к ожидаемому сроку жизни в лучшем случае несколько месяцев; нам нужно отбросить их и всеми силами стремиться к тому, на что мы на самом деле надеемся: к полному исцелению благодаря ранней диагностике и профилактике. Нам надо двигаться от конца к началу, от последней клетки к первой.

У всех нас на самом деле одна-единственная общая цель – добиться, чтобы все наши интеллектуальные усилия были направлены на облегчение человеческих страданий. Страдания – вот что я вижу изо дня в день, вот о чем повествуют мои хроники в “Первой клетке”. А если речь идет о человеческих страданиях, научные и эмоциональные, медицинские и поэтические упования самым естественным образом совпадают и становятся неотделимы. Этот синтез задает альтернативную парадигму исследований и лечения рака, даже манеры писать о нем, – и этот диалог, полный сострадания, эта наука эмпатии, заботы и участия, возможно, освободит нас от оков самолюбования и самоуверенности, от ложной убежденности в собственной правоте, в том, что наш образ действий – это истина в последней инстанции, и выпустит из ментальной клетки, в которую мы сами себя невольно заперли. На кону наша жизнь. На кону наше будущее. Пусть новые достижения научно-технического прогресса и новые идеи преобразуют и наши лаборатории, и наши души, выведут нас из тупика. Возьмем ответственность на себя и воспользуемся открывшимися возможностями. Разберем по кирпичику бездушную науку и перестроим ее с учетом человеческих страданий.

• Kaun seh pai ga laikin meri aankhoun ke azab
• Kis ko yay hausla hoga kay hamaisha dekhay
• Apni palkoun ki saleeboun se utartay huay khwab
• Jin ki kirchioun ki chubhbhan roh mein buss jaati hay
• Zindagi, Zindagi bhar key liyay kur lati hay
• Но кто же сможет перенести
• Все бедствия, что видели мои глаза,
• Кому достанет храбрости
• Не закрывать глаз,
• Даже когда по ветвям их ресниц
• Скатываются химеры,
• Даже когда в дыхании
• Свистит и гнездится шрапнель,
• Даже когда жизнь заходится криком
• До самого конца жизни

АХМАД ФАРАЗ, “Банк роговицы”

Глава 1. Омар

Благородство жизни – только в этом

На все господня воля. Даже в жизни и смерти воробья. Если чему-нибудь суждено случиться сейчас, значит, этого не придется дожидаться. Если не сейчас, все равно этого не миновать. Самое главное – быть всегда наготове.

ШЕКСПИР, “Гамлет”, акт V, сцена 2[3]

Наше знакомство с Омаром в Нью-Йорке продлилось примерно год и четыре месяца, и за это время всего два-три раза он был без Нахид, своей матери. С первого письма, которое я получила от Омара летом 2007 года, до мгновения, когда я видела его последний раз на смертном одре, где мать свернулась калачиком рядом с умирающим сыном, я не забывала, какая честь для меня – быть свидетелем этих небесных отношений. Любовь, конечно, не измеришь. Но даже для дружбы Омара и Нахид не хватило бы ни новых небес, ни новых земель.

• arz o sama kahan tiri vus.at ko pa sakey
• mera hi dil hai vo ki jahan tu sama sakey
• Небо и все планеты не вместят твою ширь
• Только в моем сердце хватит места для тоски

ХОДЖА МИР ДАРД

Нахид познакомила меня со своими двумя сыновьями в сентябре 2007 года, вскоре после моего переезда в Нью-Йорк. Омару, ее старшему сыну, исполнилось тридцать восемь, он был выпускником Оксфорда и Колумбийского университета, а теперь у него нашли остеогенную саркому левого плеча с высокой степенью злокачественности.

Омар. С разрешения друга семьи

Они пришли на ужин. Омар за несколько дней до этого прошел курс агрессивной химиотерапии, и его рот был настоящим полем боя – воспаленные язвы, ссадины на слизистой, кровоточащие десны. Когда мы сели за элегантно накрытый стол с родными и несколькими самыми близкими друзьями, Омар спокойно достал бутылку с каким-то диетическим напитком и пил его маленькими глотками, словно это было изысканное блюдо, приготовленное лично для него, попутно развлекая нас своими фирменными остроумными афоризмами и меткими наблюдениями.

В нашем общении с Омаром было три четко разграниченных этапа. Первый начался заочно в июне 2007 года и был исключительно деловым: мы выясняли, какую больницу ему выбрать и какого хирурга, надо ли обращаться за вторым мнением в Бостоне, какую комбинацию препаратов для химиотерапии предпочесть.

Второй этап начался, когда Омар приступил к страшным, но неизбежным циклам “режь-трави-выжигай”. Сначала Омару сделали радикальную операцию: хирурги попытались полностью удалить опухоль. Однако результаты исследования удаленной опухоли, к несчастью, показали, что рак уже проник в кровь. В сущности, это был смертный приговор. В попытках истребить микроскопические клетки опухоли были задействованы агрессивные курсы химиотерапии и облучения. У Омара сложился своего рода распорядок, прерываемый периодами, когда он страдал от панцитопении (дефицита всех клеток крови), сильнейшей восприимчивости к инфекциям, изъязвлений во рту, к тому же время от времени ему приходилось ложиться в больницу из-за сепсиса, а потом наступала краткая передышка – и все начиналось снова. Все лекарства вызывали у Омара страшные побочные эффекты, а особой пользы не приносили. Опухоль продолжала расти. На еженедельном обследовании сделали компьютерную томографию и обнаружили незаметно появившийся узелок в легком. Потом на запястье выступил воспаленный красный бугорок.

Один раз я спросила Нахид при Омаре, почему она не вернется на несколько дней в Карачи. Приболела ее мать, к тому же Нахид надо было забрать кое-что из вещей, поскольку теперь она собиралась остаться надолго, по крайней мере, пока у Омара не закончится химиотерапия.

– Он не отпустит меня, – просто сказала она.

Я посмотрела на Омара. Так и было. Ему была невыносима мысль, что он не сможет постоянно видеть ее.

– Азра-апа[4], – произнес он, – пока мать рядом, с ее ребенком ничего не может случиться.

Поэтому Нахид, прилетевшая в Нью-Йорк на несколько дней, осталась на полтора года – и почти девяносто процентов времени, пока не спала, либо была с Омаром, либо занималась чем-то, что было с ним связано.

Как ни поразительно, второй этап, который для любого нормального человека был бы крайне изнурительным, для Омара оказался крайне продуктивным. Он преподавал в колледже имени Джона Джея, анализировал последние новости, буквально фонтанировал идеями и написал множество статей. В 2008 году, когда у меня гостил Ричард Докинз, Омар и Нахид пришли ко мне на ужин. Нахид привезла в подарок Ричарду свою знаменитую книгу “Кашмирская шаль”, и он был счастлив передать ее жене – большой любительнице прикладного искусства. Омар подготовил множество вопросов и долго беседовал с Ричардом. В начале июня Омар как-то вечером позвонил мне и сказал, что в пику тем, кто составляет списки из ста книг, которые надо успеть прочитать, пока не умер, он составил список из ста книг, которые надо читать, чтобы жить. Не будет ли мне интересно просмотреть с ним этот список? Тогда у меня гостила моя подруга Сара Сулери Гудиер, профессор кафедры английского языка и литературы в Йеле. Эта идея привела нас в восторг, и мы условились, что Омар придет к нам на ужин и принесет список. Вечер оказался необычайно познавательным. Омар с блеском в глазах зачитывал свой список, а мы с Сарой комментировали каждый пункт. В список попало большинство наших с Сарой любимых книг – от Гомера, Платона, Аристотеля, Геродота, Фукидида и Вергилия до Ветхого и Нового Завета, Бхагавадгиты и Корана, от Макиавелли до Омара Хайяма и басен Эзопа. Омар включил в свой список Блаженного Августина, Сервантеса, Достоевского, Толстого, Ибсена, Флобера, Пруста, Лампедузу, Исигуро, Рушди, Адама Смита, Дарвина, Хокинга, Стиглица, Пинкера и Бертрана Рассела, а также Фейнмана, Куна и Даймонда. Весь список можно найти в моей статье об Омаре на 3 Quarks Daily. После его ухода мы с Сарой засиделись допоздна за разговором о нем. Мы удивлялись, как человек, настолько заинтересованный и увлеченный жизнью, образованный и совсем молодой, может так хладнокровно держаться перед лицом неминуемой смерти.

Третий этап моего знакомства с Омаром начался примерно в сентябре 2008 года. Омар приближался к неизбежному концу и знал это. Хотя ему сделали множество операций по удалению метастазов, в том числе частей обоих легких, у него постоянно возникали новые, причем далеко от основного очага. В день, когда мы собрались отпраздновать его сорокалетие, у него нашли большое новообразование в руке – прямо во время химиотерапии. Это были плохие новости.

Семья Омара не теряла времени даром. Нахид, Мурси, преданная, прелестная жена Омара, которая делала все, чтобы поддержать в нем боевой дух, и лучший друг Омара Нур показали его доктору Джеральду Розену, знаменитому специалисту по саркоме костей и мягких тканей в Онкологическом центре Св. Викентия. Джерри посоветовал вторую радикальную операцию, в ходе которой предстояло удалить практически половину плеча и грудной клетки и ампутировать руку, надеясь, что это позволит избавиться от первичной опухоли: Джерри был уверен, что именно она служит главным источником злокачественных клеток. Он предложил договориться со знакомыми хирургами, которые были готовы провести эту обширную рискованную операцию, и настаивал, что она абсолютно необходима. Джерри считал, что в случае Омара, как и при большинстве со́лидных опухолей, битва проиграна, если первичный очаг не удастся удалить. Хирурги в больнице, где лечился Омар, не одобряли такого решения, и Омар не знал, как поступить. После консультации у Джерри все четверо пришли ко мне в кабинет. Омар прямо спросил моего мнения, и я была с ним откровенна.

– Радикальная операция, которую рекомендует Джерри, – огромный риск, но это единственный вариант, который может спасти вам жизнь. Вы молоды, и велика вероятность, что вы хорошо ее перенесете. Дайте себе шанс, согласитесь на операцию.

Альтернативой было участие в испытаниях экспериментального метода лечения. Как я сказала Омару, в лучшем случае экспериментальные лекарства продлят ему жизнь на несколько месяцев. Надежду на полное излечение давала лишь операция, однако она была сопряжена с высокими рисками. Но я добавила, что обещаю достать Омару любые препараты, если он хочет пройти экспериментальное лечение. Омар внимательно выслушал меня и сказал, что подумает над моими словами.

На ход мысли Омара влияли его брат и сестра, доблестно сражавшиеся за его жизнь с самого начала. Они неустанно искали информацию обо всех новаторских методах лечения и сведения о клинических испытаниях. Сара, сестра Омара, приехала навестить его и привезла своего очаровательного сынишку, и их визит несказанно воодушевил больного. (Одной из самых обаятельных черт Омара было умение искренне радоваться малому при всем интересе к великому.) Однажды вечером он привел Сару ко мне в гости. Я не ожидала, что Сара будет задавать мне столько вопросов о состоянии Омара, доступных вариантах лечения, непосредственном и долгосрочном прогнозе. Брат Омара Фарид завершал работу над докторской диссертацией в Брауновском университете, однако проводил с Омаром каждую свободную минуту. Когда Фарид бывал в Нью-Йорке, он всегда возил Омара по врачам и сидел с ним в больнице, если его госпитализировали. Однажды вечером, прощаясь с ними на пороге своего дома, я была искренне тронута, заметив, как нежно поправляет Фарид перевязь на руке брата и помогает надеть пальто: Омару даже не пришлось просить – он был увлечен разговором со мной.

Родные и близкие Омара при всем своем деятельном участии в его делах глубоко уважали его независимость и поддерживали любые его решения, даже если не были с ними согласны. Они всегда и во всем были на его стороне и мирились с трагическим выбором со стойкостью, напоминавшей мне известную строчку из Фаиза-сахиба (Фаиза Ахмада Фаиза): Jo aye aye ke hum dil kushada rakhtay hain – “Пусть будет, что будет: у нас просторные сердца”.

В конце концов Омар решил отказаться от радикальной операции, которую рекомендовал доктор Розен. Через два дня он позвонил мне и попросил помочь записаться на испытания экспериментального лечения. Затем он приступил к терапии в Медицинском центре имени Монтефиоре и в ноябре, когда они с Мурси пришли ко мне на ланч, был в необычно приподнятом настроении. Однако к началу января испытания провалились, и Омар со своей обычной страстью и скоростью начал исследовать другие варианты. Мы все пустились в лихорадочные поиски. Омара очень увлекала мысль о лекарстве под названием “Дазатиниб” (Dasatinib), которое как раз испытывали при саркоме его типа, хотя он и не хотел участвовать в очередных экспериментальных испытаниях, поскольку это ограничило бы для него возможности попробовать другую терапию. Я пообещала добиться, чтобы производители лекарства сделали для него исключение, и написала индивидуальный протокол с запросом о предоставлении ему препарата.

К этому времени Омар пережил семь крупных операций – ему удалили почти половину плеча, часть правого легкого, а затем и левого. Он прошел несколько курсов агрессивной химиотерапии с интенсивным облучением в промежутках. Потом он подключился к экспериментальным испытаниям, но они ему не помогли. Тем временем у него по всему телу плодились опухоли, захватывая все новые территории.

* * *

Мучения Омара – яркий пример того, какой сокрушительный провал мы терпим при попытках лечить рак.

Мы с лечащими онкологами Омара знали, что ни химиотерапия, ни экспериментальные препараты, которые он получал после первой неудачной операции, его не вылечат, шансы на это равны нулю. Если все, что мы могли предложить после операции, сводилось к паллиативному лечению, какой вариант был лучше – лечить или не лечить? Если все уже было предрешено и на стене пламенели письмена, не было ли жестоко по отношению к Омару и его семье постоянно предлагать новые лекарства, которые могли дать ему в лучшем случае несколько недель? Мне до сих пор непонятно, отдавали ли родные и близкие Омара себе отчет в том, какими краткосрочными будут любые положительные результаты. Они всей душой верили, что раз тот или иной препарат одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств или по крайней мере проходит испытания, одобренные Управлением, он может спасти жизнь – и ради этого стоит потерпеть мучительные побочные эффекты. Понимали ли они на самом деле, что увеличение продолжительности жизни в любом случае измеряется неделями?

Ожидания пациентов зачастую ошибочны, и процедура проведения испытаний только усугубляет положение. Чтобы вывести на рынок новое лекарство от рака, требуется десять-двенадцать лет и чудовищная, ни с чем не соразмерная сумма от 500 миллионов до 2,6 миллиарда долларов. На доклинические исследования, выявляющие потенциальные новые лекарства от рака, расходуются колоссальные интеллектуальные и финансовые ресурсы, а также время, но все это редко воплощается в реальную пользу для пациентов. В экспериментальных испытаниях участвует лишь 3–5 % онкологических пациентов, и лишь 3,8 % участников первой фазы испытаний в период с 1991 по 2002 год получили объективный клинический результат. Итоги второй и третьей фазы испытаний немногим лучше.

Поскольку Управление по контролю качества продуктов и лекарств понимает, что в онкологии есть неудовлетворенные потребности, и подвергается давлению со стороны общественных движений и самих пациентов, оно готово одобрить действующее вещество, даже если оно повышает ожидаемую продолжительность жизни всего на 2,5 месяца по сравнению с уже существующими методами лечения. Даже при таких низких стандартах одобрения до рынка доходит лишь 5 % лекарств. Из двадцати одной группы заболеваний, в соответствии с МКБ-10, рак имеет самый низкий показатель успеха лекарственного лечения. Немногочисленные лекарства, которые проходят испытания, с тем же успехом могли и провалиться: как только их начинают применять вне испытаний, результаты оказываются не лучше, чем у неодобренных. Отчасти это связано с тем, как именно проводят испытания. Испытуемых для экспериментальных протоколов тщательно отбирают, причем обычно они находятся в относительно приличной физической форме. Они обязаны соответствовать строгим критериям включения, в числе которых – хорошие общие показатели, нормальные функции сердца, легких, печени и почек и отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний. А большинство онкологических пациентов истощены и обессилены и имеют сопутствующие заболевания. И те скромные достижения по увеличению продолжительности жизни, которых удается достигнуть в ходе строго регулируемых клинических испытаний с их выверенной организацией, теряются, как только препарат получает одобрение и его начинают свободно применять практикующие онкологи для лечения всех пациентов, а не только прошедших отбор.

За двенадцать лет, с 2002 по 2014 год, одобрение Управления по контролю получили 72 новых противораковых лекарства; они увеличивают продолжительность жизни на 2,1 месяца. У 86 лекарств от рака для солидных опухолей, одобренных с 2006 по 2017 год, среднее увеличение продолжительности жизни составило 2,45 месяца. Из лекарств от рака, одобренных в последние двадцать лет, 70 % были в лучшем случае бесполезными – они не давали измеримого увеличения продолжительности жизни. От 30 до 70 % лекарств, вероятно, причиняли пациентам вред. В статье, опубликованной в British Medical Journal, показано, что 39 из 68 лекарств от рака, одобренных европейскими регуляторами за период с 2009 по 2013 год, не дали никакого улучшения с точки зрения продолжительности и качества жизни по сравнению с уже существующими методами лечения, плацебо или в сочетании с другими действующими веществами. Наглядный пример – моя специализация, МДС. Существует две одобренные стратегии лечения МДС. Одно лекарство, леналидомид (“Ревлимид”, Revlimid), применяется ограниченно, лишь для тех пациентов – примерно 10 %, – у которых для клеток МДС характерна делеция участка длинного плеча пятой хромосомы. Остальным 90 % рекомендовано применение одного из двух одобренных препаратов – это азацитидин (“Вайдаза”, Vidaza) либо децитабин (“Дакоген”, Dacogen). Оба лекарства позволяют преодолеть анемию при МДС с низким риском до такой степени, чтобы отпала необходимость в переливаниях крови, с вероятностью примерно 20 %. Отобрать заранее те 20 % больных, которые, скорее всего, положительно ответят на терапию, в настоящее время невозможно – таких методов не существует. Это значит, что 80 % больных будут получать химиотерапию на протяжении пяти-семи дней ежемесячно как минимум в течение полугода без особой пользы, но со всеми сопутствующими побочными эффектами и за колоссальные деньги. У тех пациентов, кто ответит на терапию, лекарство нужно применять, пока болезнь не прогрессирует. Если лекарство подействовало, это не значит, что больной вылечился: средняя продолжительность реакции – десять месяцев, но иногда пациент выходит в ремиссию на много лет.

Что же должен посоветовать онколог пациенту, перед которым стоит такой выбор? Вообще говоря, выбор, который мы делаем за своих пациентов, уже сделан людьми, которых мы в глаза не видели. Даже если я считаю иначе, я не могу принять по-настоящему независимое решение. Другие специалисты разработали формальные критерии стандартного лечения, и если я проявляю нонконформизм, это считается отклонением от предписаний и может преследоваться по закону. И мы, движимые внутренними побуждениями, ищем прибежища в подражании. Всю ответственность берет на себя группа ведущих экспертов в той или иной области. Эта группа учитывает всю имеющуюся научную литературу и независимые итоги бесчисленных клинических испытаний и в конце концов выдает сухой остаток – рекомендации в виде набора общих принципов. Эти рекомендации и лежат в основе доказательной медицины, и онкологическое сообщество впоследствии применяет их для классификации заболеваний, определения их стадии и лечения своих онкологических пациентов, а также для оценки результатов лечения на общем и всем понятном языке.

Это хорошо. Более того, без доказательной медицины нам не обойтись. Но для лечения отдельных больных с их индивидуальными особенностями этого мало. Какими бы обширными и статистически значимыми ни были данные, из которых выводятся общие правила, применение представлений о популяции в целом к одному больному – дело весьма рискованное. Типичные экспериментальные испытания с долей положительной реакции в 30 % на самом деле говорят нам, что, если взять сто больных с похожими клиническими и биологическими проявлениями и лечить их этим лекарством, у тридцати, скорее всего, будет положительная динамика. А когда мы сегодня имеем дело с конкретным пациентом, у нас нет способа определить, попадет ли он в эти 30 % или окажется среди тех 70 %, кому лечение не поможет. Да и что, собственно, означает эта положительная динамика? Если средняя продолжительность ответа на лечение составляет, скажем, десять месяцев, то из тридцати пациентов с положительной динамикой у пятнадцати она пропадет до истечения десяти месяцев, а у пятнадцати сохранится дольше этого срока. Несколько из них выйдут в ремиссию надолго. Но потом болезнь вернется. Это правило относится даже к самым действенным методам таргетной терапии с единичными исключениями. Они дают увеличение продолжительности жизни на несколько месяцев по сравнению с поддерживающей терапией. Тем не менее, когда ко мне обращается немолодой больной с МДС низкого риска без делеции участка длинного плеча пятой хромосомы, которому каждые две-три недели переливают две единицы крови, ведущие эксперты рекомендуют мне назначить терапию, одобренную Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, несмотря на двадцатипроцентные шансы положительной динамики на ограниченное время. А когда ко мне обращается больной вроде Омара, должна ли я предлагать ему участие в экспериментальных испытаниях, если терапия не даст никакого улучшения с точки зрения продолжительности жизни? Ведущие эксперты снова говорят “да”.

А теперь представьте себе, что вы, располагая всеми этими данными, сидите за столом в своем кабинете, а напротив вас Омар. Невозможно принимать решения о том, как лечить его, конкретного человека, на основании даже лучших достижений доказательной медицины, полученных при исследованиях больших выборок. Сведений, позволяющих предсказать, каким будет самый вероятный исход для Омара, крайне мало. Если он войдет в число счастливчиков, можно надеяться, что он станет тем, кто выйдет в длительную ремиссию. Надо попытаться. Кто не рискует, тот не пьет шампанское.

Онкологи полагали, что, если лечить Омара экспериментальными лекарствами и химиорадиационной терапией, это по крайней мере даст ему шанс на положительную динамику при любом раскладе сил. Но беда не только в том, что лекарства, которые ему назначали, в конечном итоге не помогли: беда в том, что ему не помогли и советы, которые он получал. Очень может быть, что советы, которые мы ему давали, не были ни достаточно реалистичными, ни достаточно понятными; очень может быть, нам лучше было бы посоветовать ему провести оставшееся время, сколько бы его ни было, наслаждаясь жизнью, а не мучаясь неукротимой рвотой после каждого сеанса химиотерапии и не питаясь отвратительными безвкусными жидкостями из-за нарывов в горле. Он мог бы еще успеть попутешествовать с молодой женой, навестить друзей в Англии и родных в Пакистане и Бангладеш. А в итоге Омар попал в пожизненный плен – он либо пробовал то или иное лечение, либо страдал от побочных эффектов, в число которых, помимо рвоты и язв во рту, входил крайне низкий гемоглобин и разрушенная иммунная система, из-за чего он постоянно попадал в больницу с инфекциями.

Может быть, и в самом деле лучшим решением было бы не делать ничего? Но если бы мы не стали лечить Омара, опухоли стали бы быстро расти и тоже причинять невыносимые страдания. Какой вариант принес бы меньше мучений? Заставлять пациентов страдать от токсических эффектов бесполезных лекарств, требующих к тому же колоссальных сопутствующих физических, финансовых, эмоциональных и психологических затрат, – сомнительное предприятие. Но если бы мы ограничились паллиативным лечением – обезболиванием и местным контролем над ростом опухолевых масс, – причинило бы это меньше мучений? Оставили ли мы Омару вариант вообще не лечиться? И нужно ли было его предлагать? Отчасти подсказка таится в прошлом. Токсические эффекты химиотерапии и облучения в наши дни всем известны, а вот наблюдать нелеченый рак со всеми разрушениями, которые он причиняет, приходится нечасто. Вот как описывает последние стадии саркомы высокой степени злокачественности у юной девушки в XIX веке Стивен Холл в своей превосходной книге “Столпотворение в крови” (A Commotion in the Blood