Против часовой стрелки бесплатное чтение

Полина Лосева
Против часовой стрелки
Что такое старение и как с ним бороться

Научный редактор Сергей Ястребов

Редактор Валентина Бологова

Иллюстрации Олега Добровольского

Художественное оформление и макет Андрея Бондаренко

Издатель П. Подкосов

Руководитель проекта А. Казакова

Корректоры И. Астапкина, О. Петрова

Компьютерная верстка А. Фоминов

Оформление обложки и макет А. Бондаренко

Графики и схемы А. Жигулин

© Лосева П., 2020

© Бондаренко А., художественное оформление, макет, 2020

© ООО "Альпина нон-фикшн", 2020

Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

* * *

Серию PRIMUS составят дебютные просветительские книги ученых и научных журналистов. Серия появилась благодаря совместной инициативе "Книжных проектов Дмитрия Зимина" и фонда "Эволюция" и издается при их поддержке. Это межиздательский проект: книги серии будут выходить в разных издательствах, но в едином оформлении. На данный момент в проекте участвуют два издательства, наиболее активно выпускающих научно-популярную литературу: CORPUS и АЛЬПИНА НОН-ФИКШН.

Моим родителям, которые научили меня рассказывать истории

Введение

Про пессимистов и оптимистов

Сможем ли мы победить старение? Неизвестно. На этом можно было бы и закончить эту книгу, но я все-таки попробую рассказать подробнее.

Когда журналист вроде меня приходит к ученому-геронтологу с таким вопросом, то неизменно застает его врасплох. Как на такой вопрос ни ответь, все равно выйдет плохо. Если ученый скажет "да", то ему потом придется долго объяснять, почему мы еще не достигли бессмертия, раз у него уже есть ответ. Если он скажет "нет", то не только понизит свои шансы на следующие интервью (увы, многие любят науку на грани фантастики), но и вызовет новые вопросы: например, зачем он занимается проблемой старения, если сделать все равно ничего нельзя.

Говоря о старении и вечной молодости, мне, конечно, очень хочется разделить всех ученых на оптимистов и пессимистов, потому что из этого можно было бы выстроить простой и красивый сюжет. Но, увы, сколько я за ними не наблюдала, геронтологи не делятся на тех, кто пророчит нам верную победу или горькое поражение. Они, скорее, делятся на тех, кто делает вид, что знает ответ, и тех, кто предпочитает молчать.

Ко вторым относится подавляющее большинство ученых, которых я видела, слышала и читала. Вне зависимости от того, какой теории они придерживаются, они как будто уворачиваются от прямого вопроса о бессмертии и не дают четких ответов. Некоторые из них честно признаются: мы пока ничего сказать не можем. Другие уверяют: все обязательно случится – когда-нибудь.

Те же, кто решительно заявляет о том, что нашел окончательный ответ, не выглядят убедительно. Я видела ученых, которые заявляли с кафедры, что бессмертие невозможно, а затем их за той же самой кафедрой сменяли другие – и, загадочно улыбаясь, говорили, что достижение бессмертия – дело ближайших десятилетий. Однако со стороны и то и другое кажется лишь дешевым способом привлечь внимание. Если кто-то уверяет, что у него есть решение проблемы вечной жизни, – он, скорее всего, либо мечтатель, либо шарлатан, либо пытается скрыть, что не получил серьезных научных результатов.

Поэтому и сам вопрос о том, будем ли мы жить вечно, задавать бесполезно. Хоть он и возникает неизбежно у каждого из нас, отвечать на него всерьез пока рано. Другое дело, что в этой области есть и другие вопросы, и с ними все намного интереснее.

Про хаос и запчасти

Во времена моего детства было принято вешать в каждой комнате часы. Ночами я лежала без сна и слушала бесконечное тиканье. Меня, как и многих детей, пугала темнота за дверью и тишина, но часы раздражали больше всего. Я бы многое отдала тогда, чтобы заставить их замолчать. Сейчас я живу в другом доме, и в моих часах давно нет батарейки, но я помню, что где-то далеко они продолжают тикать. И теперь меня еще больше раздражает этот звук, потому что я знаю: сколько их ни выключай, время все равно не остановишь. Тем не менее мне сложно поверить, что мы так же бессильны перед временем, как маленькая девочка перед часами, висящими высоко под потолком. И я продолжаю задавать вопрос.

Почему стареет человек? В поисках ответа я поехала на международную конференцию геронтологов и за три дня услышала немало версий, но все они слабо походили друг на друга. Каждый исследователь выдвигал своего кандидата на титул виновника старения: это могли быть гены, еда, токсины и десятки других вариантов – и предлагал мобилизоваться на борьбу с ним как единственной преградой на пути к бессмертию.

К концу первого дня конференции число противоборствующих лагерей в моих конспектах перевалило за дюжину. Эти люди посвятили проблеме старения десятки лет своей жизни, они могли рассказать в подробностях, как именно стареют человек, мышь, червь, муха, тропическая рыба, личинка комара – но не могли договориться о том, почему это происходит.

Возможно, подумала я, будет проще получить ответ на вопрос "как?": как продлить жизнь человека и приблизить его к вечной молодости? Оказалось, на этот вопрос многие геронтологи отвечают охотно, и вариантов здесь тоже множество: в зависимости от причины старения, которую считает главной тот или иной ученый, он предлагает свой способ с ним справиться. Впрочем, они даже не особенно спорят друг с другом, а следят за тем, чей способ на поверку окажется эффективнее.

Вместе с тем и в околонаучном сообществе по части продления жизни царит хаос. Вот женщина по имени Элизабет Перриш вводит в свой организм вирус, несущий ген теломеразы: результаты неоднозначны, но она собирается таким же способом лечить пожилых людей от болезни Альцгеймера и атеросклероза. Вот в США после предостережений Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (которое, подобно нашему Минздраву, предупреждает граждан о вреде курения и прочих угрозах их здоровью) закрылись несколько стартапов по переливанию старикам крови от молодых доноров – основатели компании, кажется, действительно рассчитывали, что это может как-то помочь, и, судя по всему, смогли убедить в этом своих клиентов и инвесторов. Вот очередной биохакер опубликовал список добавок, которые он принимает каждый день: их больше сотни, и большинство не встречается в списках, которыми делились с миром его предшественники.

Наконец, на моем пути появился Обри ди Грей: человек со снисходительной улыбкой, густой бородой и терпением школьного учителя, самый, пожалуй, известный в мире пророк бессмертия. У ди Грея есть план победы – не хватает только денег. Организм человека, сообщил мне ди Грей, стоит рассматривать как машину. И если мы уже научились продлевать жизнь машинам, почему не делать то же самое с человеком? Достаточно просто время от времени заменять состарившиеся запчасти на новые – и так потихоньку, маленькими шажками, мы сможем вечно поддерживать жизнь в своем теле. А главное, для этого абсолютно необязательно знать, почему мы стареем. Достаточно обзавестись набором инструментов для мелкого ремонта. Очередной прорыв, пообещал ди Грей на московском фестивале Geek Picnic 2019 года, мы совершим через 17 лет.

К этому моменту я уже собрала внушительную коллекцию идей по поводу продления жизни и обнаружила, что ни в одну из них не верю. Ни одна из них не похожа на панацею и не работает сама по себе, отдельно от остальных. Тогда я поняла, что придется разбираться самой: вспомнить о том, что я биолог, и нырнуть в неизведанную область науки, которая прошла мимо меня за пять лет в университете.

Так появилась на свет эта книга: для тех, кто, как и я, запутался и не знает, за кем идти в бессмертие. Для тех, кто хочет добраться до сути, прежде чем переходить к действиям. Я проведу вас за собой вдоль нити, которую мне удалось размотать за это время, и набросаю портрет современной науки о старении, чтобы мы вместе с вами подумали, каким оружием можно победить минотавра, который ждет где-то на другом ее конце.

Про науку о старении и книгу о нем же

Почему мы вообще допускаем возможность, что условная таблетка от старости может существовать? Над этим вопросом мы будем биться в первой части книги. Далеко не все геронтологи верят в победу над старением и смертью.

Самый очевидный аргумент против таблетки вечной молодости прост: мы до конца не понимаем, каких именно результатов от нее ждем. С чем эта таблетка должна бороться? Несмотря на то что старость мы все себе представляем примерно одинаково, из наших представлений, увы, не вытекает четкое определение, а без него не получится построить грамотное клиническое исследование. Этой проблеме – попыткам сформулировать определение – будет посвящена первая глава. Потом мы поговорим о том, насколько мы уже смогли продлить человеческую жизнь, и сравним успехи человека с другими животными-долгожителями.

Но, если мы можем жить дольше, что нас останавливает? Иными словами – если таблетка от старости возможна, почему ее не придумали до сих пор? Обри ди Грей, конечно, сказал бы, что просто нужно больше денег. Я же в четвертой главе выступлю адвокатом академической биологии, на пути которой на самом деле стоят куда более серьезные препятствия, чем нехватка ресурсов. А затем попробую разобраться в том, что на самом деле предлагает ди Грей и насколько реалистичны его планы.

Во второй части книги мы будем разбирать организм на кусочки и смотреть, как стареет наше тело на разных уровнях, от молекул до тканей и органов. Если вглядеться в этот процесс повнимательнее, то старость перестает быть похожа на изнашивание и разруху – изменения в организме оказываются куда разнообразнее и, главное, не всегда в худшую сторону. То, что на первый взгляд кажется деградацией, при ближайшем рассмотрении оказывается адаптацией, перестройкой, переключением на новый режим работы. Мы пройдемся по всему стареющему организму, от микроскопических поломок до системных нарушений, и посмотрим, как можно было бы починить каждое из них в отдельности, – а заодно сможем оценить масштаб проблемы, которую предстоит решить тем, кто собрался идти к вечной жизни путем постоянной починки организма.

Когда мы подойдем к третьей части, у нас, я надеюсь, уже поубавится решимости заменять организм на новый по кусочкам. Тут-то мы и поговорим о том, что можно считать корнем всех зол. В 1990 году геронтолог Жорес Медведев насчитал более 300 теорий^[1], объясняющих возрастные изменения в организме, – это несколько сотен возможных причин и, следовательно, несколько сотен гипотетических таблеток. Чтобы упростить нам выбор, я разделю все это множество гипотез на четыре группы, в основе каждой из которых лежит своя причина старения. Мы поговорим подробно про каждую из них, попробуем понять, насколько вероятно, что она и есть наш истинный враг, и если да, то каким образом с ней можно бороться.

Но что, если в старении виноваты все причины одновременно? Такой расклад вполне возможен, судя по тому, что мы до сих пор не можем договориться о том, какая из них настоящая. Если так, то одной таблетки от старости быть не может: придется сражаться со всеми головами этой гидры одновременно. Для этого нам понадобится не таблетка и не кнопка, а сложносочиненный эликсир бессмертия, из множества ингредиентов, собранных в определенной пропорции и последовательности. Недавно один из таких эликсиров раскопали в Праге – бутыль была замурована в стену алхимической лаборатории XV века. В его составе, как и следовало ожидать, нашли спирт и опий, а также 77 экстрактов разных трав. И хотя сейчас никому не приходит в голову решать проблему старения с помощью травяных настоек, некоторая доля истины в этой идее есть.

На страницах этой книги я буду искать, что можно было бы подмешать в "такой коктейль вечной молодости", и попробую обрисовать в общих чертах его рецепт, а вы сможете сами оценить, успеет ли ди Грей создать его за обещанные полтора десятка лет.

Часть I
Дорога к бессмертию

1. В поисках определения: Кто стар на самом деле

Несколько лет назад – еще до того, как я начала заниматься журналистикой, – я собралась получать второе высшее образование. Но совсем в другой области – культурологии. Сдала экзамены, поступила, получила студенческий, приготовилась постигать новое, придумала тему магистерской работы, начала собирать материал. Но решимость моя продлилась недолго: сбежала я оттуда уже через две недели учебы. Последней каплей стал семинар под названием "Визуальные исследования". Друзья, которым я рассказывала про учебу, всегда переспрашивали: исследования чего? Подождите, говорила я, скоро все узнаем. И вот первый семинар, мы слушаем про историю визуальных исследований, про методологию… и вдруг преподаватель говорит: "Проблема визуальных исследований заключается в том, что у них не вполне определен объект". На этом и закончилась моя магистратура. Мой внутренний биолог не смог смириться с предстоящими исследованиями невесть чего.

Но у судьбы отличное чувство юмора. Сейчас, занимаясь проблемой старения, я оказалась в той же самой ловушке. По собственной воле я снова забрела в такую область, где объект исследования, мягко говоря, не до конца определен. На вопрос "Что такое старение?" есть несколько ответов, но ни один так и не стал общепринятым. Именно поэтому большинство геронтологов начинают свои тексты с того, что дают свое определение старению или ссылаются на коллег. И я, пожалуй, последую их примеру.

Без четкого определения двигаться дальше не получится: любые рассуждения становятся беспочвенными, а эксперименты просто теряют смысл. Допустим, мы изобрели таблетку, которая должна задержать старение у людей, или хотя бы у мышей. Мы возьмем группу испытуемых, будем кормить их этой таблеткой и подсчитывать, сколько из них и когда стали старыми. Но как это проверить? На какие признаки ориентироваться?

Обычно мы неплохо отличаем старых людей от молодых, а кто-то – и старых мышей от их более молодых сородичей. Давайте попробуем оттолкнуться от наших интуитивных представлений и дать старости строгое определение.

Проводим границу

Начнем с моего детского определения: старый – это тот, кому много лет. Но "много" – не самое строгое понятие. Мне 30 – это уже много? А 40? Или 60? Можно было бы ввести единый для всех возрастной порог, за которым человек начинает автоматически считаться старым. Таким порогом можно считать, например, возраст выхода на пенсию – но во многих странах он не совпадает, а в некоторых о пенсиях вообще не слышали. К тому же этот порог постоянно приходится двигать вслед за средней продолжительностью жизни: например, в Румынии его повышают на год каждые четыре года, а в Бельгии – каждые пять. И как тогда понять, когда и на сколько двигать границу старости? Для этого нам все равно потребуется опереться на какие-то другие, не связанные непосредственно с возрастом признаки.

С любым возрастным порогом есть и еще одна проблема: как только мы устанавливаем границу между старыми и нестарыми людьми, мы закрываем глаза на процесс старения, а наступление старости назначаем конкретным событием. Человеку исполняется, допустим, 60 лет – и точно в годовщину своего рождения он по щелчку пальцев становится стариком. Это хороший сюжетный ход для сказки, но в жизни выглядит неправдоподобно. В нашем представлении старение – это все-таки постепенный процесс, который занимает годы и не совершается моментально. А если рассматривать старение как часть развития, то, подобно большинству процессов развития, логично считать его непрерывным.

Кроме того, непонятно, как быть с животными. Если мы рассчитываем проверить нашу таблетку вечной молодости на модельных организмах, прежде чем переходить к людям, то для них наш критерий старости тоже должен работать. А продолжительность их жизни бывает очень разной: от нескольких дней до сотен лет, и в лаборатории они часто живут дольше, чем в дикой природе. Поэтому придется либо установить для каждого вида свой порог и постоянно уточнять его в зависимости от обстоятельств, либо придумать какую-то общую для всех организмов точку отсчета.

Судим по внешности

Коль скоро возрастная граница оказалась неудобным критерием, можно попробовать оттолкнуться от внешних признаков старости. В конце концов, каждый из нас может опознать старика на улице, не заглядывая в его паспорт: седые волосы, сгорбленная фигура, сморщенная кожа, неровная походка, нарушения памяти.

В то же время к любому из этих признаков несложно привести контрпример – то есть найти человека, который обладал бы им и не являлся стариком в глазах окружающих. Например, некоторые люди начинают седеть еще молодыми или вообще лысеют раньше, чем их волосы теряют пигментацию. Проблемы с осанкой мучают не только стариков, но и многих офисных сотрудников. А сморщенную кожу можно встретить у жителей южных сел, которые много времени проводят под открытым солнцем.

Поэтому если мы решим вычислять стариков по характерным чертам, то в эту категорию попадут люди самого разного возраста, которые случайно обзавелись седой прядью или кривой осанкой. Кроме того, среди "стариков" окажутся многие инвалиды или психически больные люди, потерявшие память. А обеспеченные люди, которые могут позволить себе следить за состоянием кожи и волос, наоборот, будут казаться моложе своих бедных и неухоженных сверстников.

Самый очевидный для нас критерий оказывается неточным, и это неспроста. Дело в том, что он не связан напрямую с механизмами старения. Составляя портрет среднестатистического старика, мы оцениваем процесс по его конечным проявлениям – как если бы мы определяли готовность каши по сбежавшему молоку. Но крупа может свариться и не покидая пределов кастрюли, если обращаться с ней аккуратно, а может залить всю плиту в самом начале варки, если включить слишком сильный огонь. Поэтому, чтобы ухватить старость за хвост, нам предстоит заглянуть внутрь кастрюли, то есть отправиться на поиски причин старения и его первых проявлений.

Проверяем в бою

Обращаясь к главному источнику народной мудрости – Википедии, – мы получаем в ответ: "Старость – это период жизни от утраты способности к продолжению рода и до смерти". Это определение выглядит логичным, потому что, в отличие от предыдущих, отражает конкретные изменения внутри организма. Кроме того, оно кажется довольно четким – в отличие от внешних признаков старости, способность размножаться можно легко измерить: разрешить животному спариваться с другими особями и посмотреть, произведет ли оно потомство.

Но человека не очень удобно оценивать по такому критерию.

Во-первых, далеко не все люди стремятся непрерывно размножаться, демонстрируя свой репродуктивный потенциал.

Во-вторых, не очень понятно, по какому именно параметру нужно этот потенциал определять: по способности произвести на свет потомство или по количеству половых клеток в запасе. Современные репродуктивные технологии позволяют женщине выносить ребенка и произвести его на свет и в 50, и даже в 60 лет (рекорд в книге Гиннесса – почти 67 лет^[2]), а вот яйцеклетки, по крайней мере здоровые, обычно заканчиваются у них где-то в 40–45 лет.

В-третьих, репродуктивный критерий будет работать для мужчин и женщин по-разному. Сперматозоиды, в отличие от яйцеклеток, образуются постоянно, и организм мужчины может производить их до самой смерти, даже когда у его ровесницы половых клеток давно не осталось. При этом внешние приметы старости вроде седин и морщин появляются у мужчин и женщин почти одновременно, а женщины живут, как правило, дольше.

Мерить старость по репродуктивному потенциалу оказывается так же неудобно, как и по внешности. Современные 40- и 50-летние женщины выглядят молодыми по всем параметрам, которые мы уже перечисляли, но рожать детей чаще всего уже не решаются – а мы не можем проверить, способны ли они на это. А заботами косметологов и пластических хирургов некоторым удается сохранить внешнюю молодость и в 70.

Считаем мутации

Когда на лекциях я спрашиваю у слушателей, что такое старость, мне часто отвечают: это поломки и нарушения в организме. В это определение вписывается и репродуктивный критерий: неспособность размножаться – одна из таких поломок. Но, поскольку она может возникнуть у каждого конкретного человека раньше или позже, вне связи с другими признаками старения, делать ее мерилом старости неразумно, если мы хотим найти единую для всех точку отсчета.

Можно составить список неполадок, характерных для старого организма. По такому принципу работают "индексы хрупкости"^[3] (мы вернемся к ним в главе, посвященной биологическому возрасту), которые часто используют медики, изучающие старение. Индекс хрупкости – это набор симптомов и возрастных заболеваний, которые накопил в себе тот или иной пациент. Чем выше значение индекса, тем ближе к старости.

С индексом может произойти та же неприятность, что и с внешними признаками старости: когда мы ориентируемся на следствия, а не причину, богатые люди оказываются в среднем моложе своих бедных сверстников. Это, впрочем, не значит, что проблему старения можно просто "залить деньгами": в конечном счете богачи умирают так же, как и бедняки, и не меньше заинтересованы в продлении жизни. Поэтому нам придется смотреть глубже – в отдельные клетки и молекулы, и искать признаки старения уже на микроскопическом уровне.

Образцом молекулярной приметы старости можно считать точечную мутацию в ДНК, то есть замену одной "буквы" (нуклеотида) в ее "тексте" (последовательности) на другую. В большинстве случаев такие единичные замены не влияют на жизнь клетки, поскольку генетический код избыточен и застрахован от случайных ошибок. Однако поломка может возникнуть и в значимом месте гена – тогда он либо прекратит работать совсем, либо белок, который он кодирует, получится деформированным. Мутантный белок иногда выполняет свои функции лучше или хуже обыкновенного, и в обоих случаях это может привести к неприятным последствиям для организма, вроде развития опухоли.

Не все точечные мутации сказываются на жизни организма, но определить эффект, который производит каждая из них в отдельности, довольно сложно. Поэтому для простоты можно любую точечную мутацию рассматривать как поломку. В конце концов, любая из них делает ДНК в клетке отличной от "оригинала", исходного носителя генетической информации.

В 2018 году вышли статьи сразу у двух^[4] групп^[5] ученых, которые считали точечные мутации в нервных клетках людей. Исследователей интересовало, в какой момент эти мутации возникают и сколько их накапливается за время жизни. Для этого они брали несколько соседних нервных клеток из головного мозга взрослых людей – и зачатка мозга у зародышей (ученые работали с материалом, полученным в результате абортов) и прочитывали их ДНК. В идеале во всех клетках нашего организма последовательность нуклеотидов в ДНК должна быть одинакова. Но в течение жизни каждая клетка независимо от других накапливает "однобуквенные" замены. Поэтому, если сравнить две клетки между собой, количество точечных отличий в тексте ДНК и будет равно количеству мутаций в каждой клетке.

Результаты подсчетов получились устрашающими. В самом начале развития эмбриона, когда оплодотворенная яйцеклетка дробится на первые клетки, она делится примерно раз в сутки. Каждое такое деление, как оказалось, уже приносит с собой в среднем 1,3 новых мутаций. Позже, когда начинает формироваться нервная система – к 15 неделе развития, – каждый день добавляет клеткам еще около пяти мутаций. И к окончанию нейрогенеза, то есть деления клеток в большинстве областей развивающегося мозга – это примерно 21 неделя, – каждая клетка несет в себе уже 300 уникальных точечных мутаций. К рождению человека в тех клетках, которые продолжают делиться, накапливается до 1000 мутаций. А дальше, в течение жизни, ДНК мутирует медленнее, со скоростью около 0,1 ошибки в день, и к 45 годам клетки содержат примерно по 1500 мутаций, а к 80 годам – по 2500.

Если мы, как и условились, считаем каждую мутацию поломкой, то есть признаком старости, то получается, что человек начинает стареть сразу после зачатия, с момента первого деления оплодотворенной яйцеклетки. Но как может дряхлеть структура, которая еще не сформировалась?

На молекулярном уровне наши интуитивные представления о старении подтверждаются: это не событие, а непрерывный процесс. Мутации не возникают вдруг, а копятся с первого дня развития и до конца жизни. И где провести границу "молодости ДНК", совершенно непонятно. Если отсчитывать старость от появления самой первой мутации, то придется признать состарившейся кучку из нескольких клеток. А если попробовать установить пороговое значение для числа мутаций, то мы столкнемся с той же проблемой, что и в случае с пенсионным возрастом: чтобы граница не вызывала у нас удивления, придется опереться на другие признаки старости – внешность, способность размножаться или что-то еще, – которые, как мы уже знаем, недостоверны.

Можно было бы ориентироваться не на момент появления ошибок, а на скорость мутирования – например, назвать старым того, у кого мутации начинают появляться быстрее. Но и здесь нас ждет подвох: нервные клетки до рождения копят ошибки быстрее, чем после. К моменту появления на свет они содержат уже больше трети всех мутаций, которые успеют получить за всю жизнь. Можно было бы решить, что это особенность клеток нервной ткани, которые почти полностью формируются в зародышевом периоде, а потом, после появления ребенка на свет, почти не размножаются. Но нет, делящиеся клетки кишечника или печени у взрослого человека мутируют примерно с такой же^[6] скоростью, как и нервные, – около 0,1 ошибки в день. И значит, подсчет ошибок не приближает нас к определению старости.

Ставим диагноз

Кажется, однозначно определить старость и старого человека у нас не получится: старение – процесс постепенный, с концом, но без начала. Тем не менее есть люди, которые продолжают бороться со старением, несмотря на отсутствие определений, – это врачи. Они распознают старость по конкретным проявлениям: возрастным заболеваниям, и борются – когда это возможно – непосредственно с ними. Все, что сегодня врач может сделать для пожилого пациента: заменить зубы, вставить слуховой аппарат, подлечить сердце или пересадить роговицу – мелкий ремонт тела, замена отдельных деталей. Поэтому старость с точки зрения врача – это совокупность наиболее часто встречающихся дефектов, которые можно исправить.

Стоит отдать медицинскому подходу должное: пока что это самый эффективный способ продления жизни, которым мы располагаем. Какими бы ни были глубинные механизмы старения, с ними бороться мы еще не умеем, зато многие непосредственные причины смерти побеждаем легко: жители развитых стран больше не гибнут массово от инфекций, паралич давно перестал быть приговором, а справиться с повышенным давлением или уровнем сахара в крови теперь можно с помощью таблетки. Средняя продолжительность жизни за последний век выросла^[7] почти в два раза. В этом смысле битва со старостью, невзирая на отсутствие четкого определения врага, уже идет полным ходом.

Но когда мы говорим об отмене старения, мы едва ли представляем себе вечную борьбу с возрастными заболеваниями. Нам, скорее всего, хотелось бы, чтобы они даже не возникали. Поэтому таблетку от старости, если мы ее придумаем, нужно будет, видимо, принимать еще до появления тревожных симптомов. А это значит, что таблетка должна будет бороться с заболеванием, которого еще нет. То, что сейчас называется "старостью" в Международной классификации болезней^[8] (документе, который раз в 10 лет публикует Всемирная организация здравоохранения для унификации медицинских диагнозов в разных странах), описывает стандартный набор возрастных симптомов: "старческий возраст, старческая слабость, старческая астения". Но само по себе старение современная медицина болезнью не считает.

Хорошо это или плохо – вопрос спорный. С одной стороны, такое положение дел всерьез тормозит развитие науки. Даже если геронтологи договорятся о том, кого считать старым, а кого молодым, сейчас они не могут провести клинические испытания ни одной таблетки от старости и проверить, работает она или нет. На такое испытание они не получат ни денег, ни разрешения этических комитетов. Чтобы обойти эту проблему, они испытывают препараты против какого-нибудь возрастного заболевания – например, воспаления суставов. Если у пациентов перестанут болеть суставы, это в любом случае будет хорошо. А если они вместе с этим проживут дольше среднего – будет еще лучше.

С другой стороны, давайте представим себе, что старость все-таки официально причислят к болезням. Тогда сразу выяснится, что существенная часть населения земного шара больна, причем неизлечимо. А если измерять старение количеством мутаций, то больны окажутся поголовно все. С точки зрения медика это абсурд: болезнь есть отклонение от нормы, а где искать норму, когда здоровых людей не существует?

Пока геронтологам и врачам договориться не удалось: первые публикуют^[9] призывы признать старение болезнью, вторые упорно сопротивляются. Впрочем, подозреваю, медикам рано или поздно придется сдаться: то здесь, то там отдельные биохакеры начинают экспериментировать на себе сами, а отважные исследователи запускают частные клинические испытания таблеток от старости на деньги самих испытуемых. Бороться с этим хаосом бесполезно, поэтому однажды медицинскому сообществу придется его возглавить и признать старость одной из множества болезней человечества, а заодно и договориться о едином определении.

2. Старение в числах: О чем говорят графики

Многие биологи (кроме разве что биоинформатиков) часто не любят математику. Еще школьниками они с трудом сдают вступительный экзамен в университет, а потом их отчисляют из-за нее в первую же сессию. У меня с математикой сложились на удивление неплохие отношения, но время от времени я все же обнаруживаю в себе какое-то недоверие к числам и графикам. Особенно остро оно проявляется, когда кто-нибудь пытается просчитать, как работает живой организм. Есть даже такая шутка среди биологов: "Возьмем идеальную крысу массой один килограмм…" – пародия на тех, кто пытается уместить сложные живые системы в красивые круглые цифры.

Математики, впрочем, не остаются в долгу и упрекают биологов в расплывчатых высказываниях и неконкретных суждениях. Главный проповедник скорой победы над старением и разработчик проектов косметического ремонта человеческого тела Обри ди Грей тоже математик по образованию. Оттуда, вероятно, родом и его "инженерный" подход к человеческому телу: зачем рассуждать об абстрактных причинах и закономерностях, если есть конкретные поломки, которые нуждаются в ремонте?

Если все аккуратно посчитать, говорят математики, сталкиваясь с биологической проблемой, то решение окажется простым, а долгие рассуждения – излишними. Иногда они оказываются правы. Например, когда речь заходит об определении старости, их подход действительно выглядит более эффективным. По крайней мере, именно его можно встретить в большинстве современных работ по геронтологии. В этой главе мы посмотрим, как можно описать старение в числах и какие выводы из этих чисел делают для себя биологи.

Роковая кривая

Мы воспринимаем старость как дорогу к смерти: чем старше человек, тем меньше ему осталось жить. Или, переводя на язык математики: пожилой человек с большей вероятностью умрет в ближайшее время от естественных причин (то есть от любой болезни), чем молодой.

Официальное подтверждение эта зависимость впервые получила^[10] в 1825 году благодаря английскому математику Бенджамину Гомперцу. В середине жизни Гомперц начал работать на страховую компанию и заинтересовался тем, как предсказать для каждого конкретного человека риск внезапной смерти. Для этого он собрал статистические данные по смертности в нескольких городах Англии и подсчитал вероятность смерти от естественных причин для каждого возраста.

Делал он это так: допустим, в городе живут х человек 75 лет и y человек 76 лет. Тогда риск смерти (Гомперц называл его mortality intensity, то есть силой смертности) для среднестатистического человека 75 лет будет равен (x – y): x, то есть доле людей, которые умирают в 75 лет, не дожив до 76. Собрав данные и подсчитав величину риска для каждого возраста, Гомперц пытался найти закономерность, которая могла бы предсказать, как число жителей определенного возраста сокращается со временем.

Он обнаружил, что риск смерти хорошо описывается формулой: F (x) = Bqx, где х – это возраст человека, а B и q – коэффициенты (то есть постоянные числа, которые сами по себе не имеют биологического смысла; Гомперц их подобрал опытным путем, чтобы уравнять правую и левую части формулы). Таким образом Гомперц выяснил, что риск умереть растет с возрастом, причем не равномерно, а по экспоненте – то есть чем дальше, тем быстрее.

Чуть позже к разработке формулы смертности присоединился другой английский математик – Уильям Мейкхем. В 1867 году он добавил^[11] к формуле Гомперца независимую от возраста компоненту С: F (x) = Bqx + С. Она отражает некоторый фоновый уровень смертности, который есть даже у новорожденного: когда возраст равен нулю, вероятность умереть нулю не равна, F (x) = C. Поэтому теперь эту формулу иногда называют^[12] законом смертности Гомперца – Мейкхема, но чаще просто законом Гомперца.

Ни Гомперц, ни Мейкхем не были биологами и не претендовали на открытие каких-либо механизмов старения. Они просто пытались описать статистические данные, оказавшиеся у них под рукой, чтобы предсказать вероятность, с которой тот или иной человек проживет долгую или короткую жизнь. Тем не менее выведенная ими зависимость продолжает соответствовать действительности и полтора века спустя. Какую бы страну в какой бы период времени мы ни взяли (если не учитывать войны и стихийные бедствия), графики смертности окажутся очень похожи на кривую Гомперца, особенно в середине жизни человека, на отрезке 20–70 лет. Поэтому самое распространенное среди геронтологов определение старения оказалось статистическим и звучит так: старение – это рост риска смерти от естественных причин.

Провал детства

Тем не менее кое в чем кривая Гомперца совсем не совпадает с реальностью. Расхождение между фактическими данными и моделью начинается сразу после рождения: похожий на параболу провал выравнивается и выходит на предсказанную кривую только после 20 лет.

Этому до сих пор не существует однозначного объяснения. Например, можно предположить, что дело в феномене "золотого детства". Минимальный риск смерти приходится на 9 лет, когда бытовые опасности уже отступили: ребенок достаточно самостоятелен, чтобы не упасть со стула или не опрокинуть на себя кастрюлю с кипятком, а подростковые – вроде самостоятельных прогулок по городу, вождения мотоцикла или уличных драк – еще не начались.

Можно подойти с другой стороны и поискать объяснение не провалу кривой в 9 лет, а ее подъему в самом начале жизни. Чем вызвана такая высокая младенческая смертность? Можно предположить, что это просто раннее действие естественного отбора: в утробе матери и в первое время после появления на свет гибнут те, кому достались неблагоприятные мутации в жизненно необходимых генах. По крайней мере, у мышей известно, что чем раньше^[13] в ходе развития включается ген, тем сильнее на него действует естественный отбор. У людей может происходить то же самое – и тогда кривая смертности превращается^[14] в сумму двух кривых: ранней смертности и возрастной смертности. В 9 лет первая уже минимальна, а вторая – еще минимальна, оттуда и видимый "провал".

Сам Гомперц в своей работе ничего не говорил о минимуме риска и "золотом детстве", и в его формуле нет ни единого на них намека. Возможно, дело в том, что страхового агента не интересовала детская смертность, а может, ему просто не хватило данных. Так или иначе, самым молодым из тех, кто попал в его статистическую выборку, было уже 10 лет.

Кроме того, провал на кривой на самом деле довольно неглубокий. Он становится заметен, только если специальным образом подобрать масштаб. Внимательный читатель, рассматривая график смертности современных людей, мог заметить, что он построен нелинейно. На оси Y риск умереть отложен по логарифмической шкале, то есть каждое крупное деление на ней соответствует не единицам, а порядкам величины (тысячные доли процента, десятые, единицы, десятки, сотни). Дело в том, что смертность возрастает очень резко, устремляется вверх гораздо круче, чем прямая линия. Если бы мы откладывали последовательно все тысячные доли процента риска в первые годы жизни, то на нашем графике не хватило бы места для десятков процентов во взрослом возрасте.

Такая логарифмическая шкала позволяет рассмотреть все изменения в подробностях. Как только мы переходим на привычную линейную шкалу, "провал детства" исчезает. Это значит, что, даже если бы Гомперц интересовался детской смертностью, он мог бы просто этого провала не заметить: по сравнению с тем, как сильно риск умереть растет у взрослых людей, его колебания в детстве кажутся несущественными.

Плато надежды

С другой, верхней, частью кривой Гомперца тоже не все оказалось гладко – в прямом смысле этого слова. Уже сам автор закона обнаружил (а впоследствии это подтвердили^[15] и другие ученые), что его формула плохо описывает смертность после 75–80 лет. Реальный риск умереть во многих выборках оказывается ниже предсказанного: как в изначальных подсчетах Гомперца, так и во многих современных исследованиях. Например, в одной из недавних работ^[16], авторы которой собирали статистические данные по долгожителям, кривая смертности и вовсе вышла на плато, то есть риски перестали расти после определенного возраста. Правда, это произошло лишь на 105-м году жизни. Поэтому даже если риск умереть действительно снижается, то людей, которые могли бы ощутить это на себе и своих сверстниках, среди нас очень мало.

Многим геронтологам этот факт кажется странным. Совершенно непонятно, что может произойти в организме человека в 105 лет (но не в 106 и не в 104), что вдруг повысило бы его шансы на выживание и тем самым, получается, остановило бы старение. Поэтому кривую смертности в позднем возрасте несколько раз пытались построить заново, другими методами и на других данных. Некоторым исследователям не удалось обнаружить^[17] никакого снижения рисков, не говоря уже о выходе на плато, по крайней мере до 106 лет (а дальше уже сложно набрать достаточно данных). Откуда такое расхождение в результатах?

Первая причина – выборка людей, которая в каждом исследовании своя. В зависимости от ее размера и однородности (в идеале это должны быть люди одной национальности, с похожими датами рождения и жизненными историями) графики будут получаться разной формы. Если же в выборке оказались, например, половина граждан богатой и благополучной страны, а половина – бедной и терзаемой войнами, то итоговая зависимость не будет верна ни для тех, ни для других.

Вторая причина – искажения данных. Люди, которым сейчас больше 100 лет, родились в начале XX века, когда рождаемость и смертность не во всех странах строго фиксировались. Современные долгожители пережили несколько войн, иногда переезжали, у некоторых в связи с возрастом уже нарушена память, и они не могут снабдить исследователей точной информацией о себе. Кроме того, кто-то из них мог потерять документы во время войны или, наоборот, специально подделать их, чтобы его взяли в армию или сочли негодным к службе. И проверить истинность их даты рождения мы можем далеко не всегда.

Наконец, третья причина – недостаток людей, доживших до этого возраста. Чем меньше размер выборки, тем проще исказить статистику. Недавно австралийский исследователь Сол Ньюман подсчитал^[18], что, если год рождения даже одного человека из 100 000 указан неверно, этого достаточно, чтобы создать на кривой Гомперца видимость плато. Если же таких ошибок будет 10 из 100 000, кривая и вовсе уйдет вниз, и получится, что в 110 лет люди рискуют умереть меньше, чем их 105-летние братья и сестры.

Тем не менее проблема плато старения не относится к принципиально нерешаемым (в отличие от поиска критериев старости). Базы данных расширяются, статистических исследований становится больше. Подрастает поколение долгожителей, родившихся после мировых войн в благополучных странах с четкой регистрацией рождаемости. По последним оценкам^[19] Леонида и Натальи Гавриловых, которые занимаются демографией старения в США, чем свежее данные по долгожителям, тем они точнее укладываются в график Гомперца. Среди людей, родившихся в 1898 году, найти плато старения уже сложнее, чем среди тех, кто появился на свет в 1880 году, когда рождаемость фиксировалась хуже. Так что рано или поздно мы сможем точно подсчитать, снижается ли риск умереть после 105 лет, до этого времени нужно просто дожить.

Дольше или лучше

Несмотря на некоторые расхождения с реальными данными, модель Гомперца остается одним из самых надежных способов предсказать смертность и самым популярным методом определением старения. Есть у нее и еще один плюс – риск умереть очень легко измерить в эксперименте. Этот метод можно применить^[20] к любым животным (и даже к бактериям), для измерений не нужно специальное оборудование, а результаты получаются точными и понятными.

Постойте! – скажет здесь внимательный читатель. – Риск умереть – это тоже следствие старения, а не причина. Чем же тогда математический критерий отличается от всех предыдущих?

В этом возражении есть доля правды. Именно поэтому ученые не оставляют попыток найти в формуле Гомперца глубинный смысл и связать ее с механизмами старения. Можно, например, поискать другие законы природы, которые выражались бы похожими формулами.

Удобный аналог нашелся в химии – это уравнение Аррениуса для подсчета скорости химических реакций: k = Ae (–E_a / RT), где k – константа скорости реакции; А – некоторый коэффициент; R – универсальная газовая постоянная; T – абсолютная температура (в кельвинах); E_a – энергия активации. На простой язык эту формулу можно перевести так: химические реакции идут тем быстрее, чем выше температура, и тем медленнее, чем выше энергия активации (то есть энергетический барьер, который нужно преодолеть, чтобы реакция совершилась).

Коль скоро организм – это набор молекул и химических реакций между ними, то динамику жизни тоже можно попробовать свести к этому уравнению и представить старение как реакцию распада тела. У теплокровных животных, птиц и млекопитающих, температура внутри тела постоянна, поэтому скорость этой реакции от нее зависеть не будет. Зато она будет зависеть^[21] от энергии активации, которую ученые предлагают заменить^[22] на "жизненную энергию" Е. Она падает с возрастом, поэтому распад организма ускоряется, а шанс выжить становится все меньше. В таком виде уравнение Гомперца напрямую связывает смерть с падением значения Е. Осталось только научиться эту энергию Е измерять.

Допустим, мы можем измерить риск смертности и построить для него хорошую модель, но как все-таки провести границу между молодостью и старостью? Все наши предыдущие критерии были отвергнуты именно по этой причине: они не позволяли надежно отличить молодых людей от стариков.

Увы, наш новый статистический критерий тоже не удовлетворяет этому требованию. Если мы решим, что граница старости проходит в той точке, после которой риск умереть начинает расти, то придется признать старыми 10-летних детей, что кажется абсурдным, ведь они еще даже не достигли репродуктивного периода. Если закрыть глаза на "провал детства" и решить, что мы можем объяснить его другими причинами, то граница старости пройдет там, где рост смертности возобновляется, – в 20–25 лет. Но у нас нет пока никаких биологических оснований провести ее именно там. Похоже, придется признать, что у нас нет способа достоверно отличить молодого человека от старого, если даже самый удобный из выведенных до сих пор критериев не отвечает на наш вопрос.

Тем не менее ученые вовсю пользуются кривой Гомперца (и обратной к ней кривой выживаемости), чтобы измерить старение организма. Они научились обходить проблему отсутствия четкой границы и измеряют не сам факт старения, а скорость, с которой растет риск умереть (или шанс выжить) – то есть угол наклона кривой. Чем резче график забирает вверх – тем выше темп старения, тем хуже чувствует себя организм. В таких случаях говорят об ускоренном старении. Если же линия становится плавнее, чем у среднестатистического человека или животного, это называют замедленным старением.

С оглядкой на кривую выживаемости мы можем, наконец, поговорить о том, какого именно результата мы ждем от "таблетки от старости". У этого графика есть два параметра, на которые мы можем повлиять: угол наклона (скорость старения) и точка, с которой начинается наклон^[23].

Если мы оставим точку старта неизменной, но сгладим наклон кривой (график 1), можно будет говорить о том, что мы замедлили старение и наша продолжительность жизни увеличится. Если же нам удастся сдвинуть точку начала, не влияя на наклон кривой (график 2), мы тем самым отложим старение и тоже проживем дольше. Идеальным вариантом, конечно, было бы и отложить начало старения, и замедлить его (график 3). Но возможен и четвертый вариант – отложить и ускорить старение (график 4) одновременно, при этом продолжительность жизни останется прежней. Подобное развитие событий может показаться странным – зачем нам может потребоваться ускорять старение? Но примерно по такому сценарию происходит "косметическое" омоложение: если долго компенсировать и закрашивать внешние признаки старости, то под конец жизни разрушение организма покажется очень быстрым.

Как именно будет действовать конкретная таблетка, которую мы однажды придумаем, нам еще предстоит проверить. Но уже сейчас, когда мы говорим о борьбе со старостью, важно различать две ее составляющие. Одна – увеличение продолжительности жизни (lifespan), то есть количества лет, которые проживает организм. Здесь не учитываются ни качество жизни, ни темп старения. То есть долгие десятки или даже сотни лет, проведенные в дряхлом и больном состоянии, тоже могут считаться увеличенной продолжительностью жизни. Вторая составляющая – продолжительность здоровой жизни (healthspan), или, как ее часто называют, здоровое / активное долголетие. Ее можно увеличить, даже не изменяя общую продолжительность жизни – следуя четвертому сценарию из тех, что я перечисляла выше. Этим как раз занимается современная медицина: многие обеспеченные и имеющие к ней доступ люди живут примерно столько же, сколько в среднем по популяции, но в более комфортных условиях: чувствуют себя лучше, ведут активный образ жизни, не страдают от болей и других симптомов старости.

Время от времени в научном сообществе возникают дискуссии^[24] на тему того, всегда ли рост продолжительности жизни в природе сочетается со здоровым долголетием. Ведь можно представить себе ситуацию, когда, вмешавшись в процессы старения, ученые продлят жизнь человека, но не улучшат его здоровье. В качестве поучительного примера беспокойные геронтологи приводят древнегреческий миф о бессмертном Тифоне: богиня Эос, влюбившись в простого юношу, попросила у Зевса для него вечную жизнь, но забыла упомянуть о здоровье – и существование Тифона превратилось в бесконечную старость. Однако, несмотря на то что здоровье и долгая жизнь иногда возникают за счет разных механизмов^[25], о которых мы будем говорить в других частях этой книги, полностью разделить их, кажется, довольно сложно. И до сих пор среди животных, как в дикой природе, так и в лабораториях, ни одного вечно дряхлого тифона ученые не обнаружили. Поэтому можно надеяться, что если мы научимся продлевать свою жизнь, то в качестве она не потеряет.

Чей век длиннее

Когда проповедники бессмертия заводят речь о будущем, в качестве главного козыря они используют конкретные числа. Обри ди Грей не рисует кривую выживаемости, а сразу говорит: вы, возможно, проживете до тысячи лет. Таким образом он подменяет проблему старения, которое до конца не определено, проблемой общей продолжительности жизни. Тем самым ди Грей упрощает постановку задачи: неважно, отложим мы старение или замедлим, важно, сможем ли мы продлить жизнь человека. И это очень оптимистичный взгляд на проблему, поскольку продлевать жизнь себе человечество уже научилось, пусть и не до тысячи лет.

На вопрос "Сколько в среднем живут люди?" сложно дать однозначный ответ. И дело не только в том, что в разных странах, частях света и цивилизациях цифры различаются, но и в том, что именно мы пытаемся измерить. Вычислить среднюю продолжительность жизни (lifespan) для группы людей одного года рождения мы сможем только после того, как они все умрут, взяв среднее арифметическое по их возрастам смерти. Поэтому большинство доступных нам данных о средней продолжительности жизни – по меньшей мере столетней давности, и едва ли они помогут предсказать судьбы ныне живущих поколений.

Чаще для расчетов используют ожидаемую продолжительность жизни (life expectancy), то есть предсказание о том, сколько вероятнее всего проживет человек, родившийся в том или ином году. Для ушедших веков эта цифра не будет отличаться от средней продолжительности жизни. Зато если мы возьмем уже известные нам данные по ожидаемой продолжительности жизни в прошлом, построим на их основе кривую и продлим ее до наших дней, то сможем спрогнозировать, сколько смогут прожить наши сверстники. Чтобы сделать предсказание точнее, его обычно корректируют с учетом пола, страны и других известных демографических факторов. Так, например, в 2016 году, по данным ВОЗ^[26], средняя ожидаемая продолжительность жизни в мире была 72 года.

Однако не стоит воспринимать эти оценки буквально: если вы родились в 2016 году, это не означает, что вы обязательно умрете в 72 года. Эта цифра – часть статистических расчетов, этакая средняя температура по больнице. Можно представить себе популяцию, в которой, например, богачи живут по 90 лет, а бедняки всего 54; для нее ожидаемая продолжительность жизни тоже составит 72 года, хотя ни одного человека, который реально умер бы в 72, в ней не найдется. Эта цифра – просто удобная опорная точка, от которой можно оттолкнуться, чтобы говорить о том, за какое время люди стали жить дольше и на сколько лет. Точно так же и кривая смертности не выносит никому приговоров. Закон Гомперца не утверждает, что 90-летний человек обязательно вскоре умрет. Он может прожить еще десяток лет, формула лишь предсказывает вероятность этого события.

Более того, ожидаемая продолжительность жизни каждого из нас меняется со временем. Когда мы только появляемся на свет, она обычно невысока – это связано с высокой смертностью новорожденных. Вспомним "провал детства" на кривой Гомперца: сразу после рождения риск умереть значительно выше, чем в позднем детстве. Поэтому более информативной можно считать ожидаемую продолжительность жизни в возрасте 5 лет, то есть после того, как первая опасность миновала. Сейчас эта цифра около 82 лет^[27] – на 10 лет больше, чем в момент рождения!

Есть и другие факторы, которые могут повлиять на ожидаемую продолжительность жизни. Например, пол. Во всем мире^[28] женщины живут в среднем на 6–8 лет^[29] дольше мужчин (за исключением некоторых африканских стран, где они чаще страдают от СПИДа). Мы еще будем говорить о том, с чем это может быть связано, в главе, посвященной гормонам. Еще один важный фактор – регион, то есть благополучие страны и уровень развития медицины. В Африке ожидаемая продолжительность жизни едва превышает 60 лет, в то время как в Европе уже подбирается к 80.

Наконец, свою роль здесь играют и деньги. Еще в 1975 году американский демограф Сэмюель Престон обнаружил связь^[30] между продолжительностью жизни в стране и подушевым доходом ее граждан. Интересно, что зависимость, которую он выявил, далека от линейной. В начале кривой, где расположены бедные страны, даже небольшая прибавка в деньгах позволяет существенно продлить жизнь, потому что ее жители перестают голодать и могут позволить себе соблюдать элементарную гигиену. Но по мере приближения к богатым странам кривая выходит на плато: их граждане уже взяли все, что могли, от современной медицины, и лишний доллар не поможет им прожить дольше – приходится ждать нового технологического прорыва, который стоит гораздо дороже.

Впрочем, кривая Престона – лишь модель, которая не всегда соответствует действительности. Недавние подсчеты^[31] показали, например, что Россия в эту модель не вписывается, по крайней мере не целиком. Продолжительность жизни в среднем по стране хоть и растет вместе с доходом граждан, но сильно отстает от предсказанных значений. Иными словами, при таких деньгах россияне должны были бы жить дольше, но почему-то не живут. Если же взять данные по одной лишь Москве, то они и вовсе не укладываются ни в какую закономерность. С 2005 по 2010 год у москвичей существенно вырос доход, а продолжительность жизни почти не изменилась. Зато с 2010 по 2015 год они стали жить гораздо дольше, хотя денег больше не стало. Едва ли, впрочем, перед нами загадочный феномен. Вероятнее всего, – как и предположили авторы этой работы, – дело в неэффективном расходовании денег, которое Престон в своей модели явно не учитывал.

Вверх и только вверх

Ожидаемая продолжительность жизни начала всерьез расти относительно недавно. На заре становления человечества, в палеолите, наши предки, населявшие территорию современной Турции, могли рассчитывать^[32] в среднем на 33 года жизни. При этом можно предположить – по крайней мере, так обстоят дела^[33] у современных охотников-собирателей, – что те из них, кто доживали до 15 лет, умирали в среднем в 54 года. Это совсем немало, однако стоит учесть, что дожить до 15-летия уже было непростой задачей. В племени охотников-собирателей хадза, которое сейчас живет в Танзании, смертность до 15 лет составляет 46 %^[34], но пережившие тяжелое детство умирают примерно в 70 лет^[35], а некоторые живут и до 80.

В течение многих веков средняя продолжительность жизни очень долго оставалась практически неизменной. В Англии XIII–XVIII веков эта цифра колебалась^[36] между 30 и 40 годами. Однако, судя по кладбищам аристократов, представители благородных кровей могли жить и 60, и 70 лет, и даже дольше – при условии, что не умирали до 21 года. И только начиная со второй половины XIX века прогнозы стали более благоприятными: за счет снижения уровня детской смертности. В 1845 году новорожденному англичанину предсказывали^[37] в среднем^[38] 40 лет жизни, а 70-летнему – дожить до 79. 39 лет разницы! Сейчас же эти цифры выросли до 81 года для новорожденных и 86 лет для 70-летних, различие уже всего в 5 лет. Иными словами, нам уже удалось продлить время здорового долголетия, не изменяя существенно максимальную продолжительность жизни. И именно за счет этого выросла средняя ожидаемая продолжительность жизни по всему миру.

Во второй половине XX века ситуация изменилась. Сейчас мы уже не так много можем изобрести для спасения еще большего числа новорожденных, и медицина переориентировалась на борьбу с возрастными заболеваниями. Следующей задачей стало^[39] увеличить ожидаемую продолжительность жизни для 65-летних. Если в 1950 году им обещали в среднем 13 дополнительных лет, то сейчас прогноз улучшился до 22. Мы больше не стремимся сдвинуть точку, в которой наша кривая выживаемости начинает снижаться, но пытаемся сгладить и замедлить падение, то есть замедлить старение.

Какова дальнейшая судьба продления человеческой жизни – пока неизвестно. Как всегда в таких случаях, находятся скептики^[40], которые утверждают, что мы уже практически достигли пика и дальше лучше не будет. Их подсчеты показывают, что рост продолжительности жизни в последние годы замедлился, а процент столетних людей в популяции не увеличивается. Еще они отмечают, что рекорд по продолжительности жизни – 122 года, – который в 1997 году поставила француженка Жанна Кальман, до сих пор никому побить не удалось. Поэтому едва ли мы научимся жить дольше 115 лет, заключают они.

Но на каждого скептика находятся оптимисты. Во-первых, возражают они, о предельной продолжительности жизни ученые говорили еще в 30-е годы прошлого века – и оказались неправы. Во-вторых, поскольку долгожителей у нас немного, то результат расчетов, как и в случае с плато старения, очень сильно зависит от выборки и метода обработки данных. Можно построить другую модель^[41], она будет выглядеть более обнадеживающе.

Наконец, пример Жанны Кальман едва ли может служить аргументом. Несмотря на то что ее результат считается самым высоким из официально подтвержденных и множество исследователей занимались проверкой ее документов, существуют и другие потенциальные объяснения^[42] феномену ее долгожительства. Например, некоторые исследователи полагают, что документы Кальман подделаны, а женщина, которая умерла в 1997 году, – не сама Жанна, а ее дочь. Подобная история уже произошла с предыдущей рекордсменкой Кэрри Уайт, чей результат в 116 лет оказался следствием опечатки^[43]. Но для прогнозов на будущее абсолютно неважно, действительно ли Жанна Кальман дожила до 122-х, потому что аккуратную модель нельзя построить на одной-единственной точке. Чтобы обоснованно говорить о том, что продолжительность жизни людей больше не растет, нужна полноценная выборка долгожителей.

От того, существует ли физический предел человеческой жизни или нет, зависит форма графика выживаемости, к которой мы будем стремиться в будущем. Если по каким-то до сих пор неизвестным нам причинам живая система по имени человек неизбежно должна распасться через определенное время, то лучшее, что мы сможем сделать, – максимально отложить старение, чтобы в отведенных нам пределах жизнь превратилась в продолжительную молодость с резким спадом в конце. Если же этого предела не существует, то мы продолжим постепенно то откладывать, то замедлять старение, пытаясь максимально сгладить нашу кривую выживаемости и приблизить ее к горизонтальной прямой, которой соответствует полная отмена старения.

3. Фантастические твари: Можем ли мы так же

"Приличные люди не станут доверять тексту о старении, если главным аргументом в нем служит голый землекоп, – предупредил меня человек, близкий к научным кругам, когда идея этой книги только появилась. – Несерьезно это".

Тем не менее такие статьи есть и продолжают появляться. Авторы текстов, редакторы сайтов или блогов, посвященных проблеме старения, нет-нет да упоминают этого грызуна как пример для подражания: живет долго, не стареет, не болеет, вот бы и нам так! Может возникнуть обманчивое впечатление, что голый землекоп давно решил проблему бессмертия: ученым осталось лишь разобраться, как именно ему это удалось, и перенести его успех на людей. И от этого впечатления один шаг до того, чтобы поверить какому-нибудь продавцу биодобавок, который расскажет, что его снадобье уподобит нас голым землекопам – по крайней мере, в том, что касается долгой жизни.

Но все, конечно же, не совсем так. Во-первых, мы до сих пор не знаем, бессмертен голый землекоп или нет. Во-вторых, даже если это и так, никто всерьез не рассчитывает воспользоваться его приспособлениями, обеспечивающими долгую жизнь. В-третьих, геронтологи интересуются этим малосимпатичным африканским грызуном, как и многими другими животными, совсем по другой причине. Их интересует даже не то, как долго те могут прожить, а является ли старение неотъемлемым свойством жизни. Ведь если окажется, что стареют все, от дрожжей до обезьян, то разговоры о возможном бессмертии человека можно будет сразу прекратить.

Зато если удастся обнаружить хотя бы один организм, на который время не действует, это будет означать, что старение – необязательное свойство живой системы, и можно будет искать обходные пути. Именно поэтому объектами исследования становятся самые разные существа: не только человек и другие млекопитающие, но и одноклеточные, медузы, черви, мухи – те, с кем у нас совсем мало общего. В этой главе мы поговорим о том, какие формы принимает кривая выживаемости у разных организмов, какими общими свойствами обладают известные нам животные-долгожители и какое место среди них занимает человек. И не забудем, конечно, о голом землекопе.

Кто впереди

Самый простой способ найти того, кто уже решил проблему старения, – посмотреть на максимальную продолжительность жизни разных животных. Но если мы изучим список рекордсменов, то никакого голого землекопа там не обнаружим. Более того, большинство организмов из этого списка окажутся совсем не похожими на нас. Лидерство здесь удерживают губки^[44] во главе^[45] с Monorhaphis chuni – считается, что они доживают до 11 000 лет (то есть современные губки вполне могли застать самые древние города Шумера). На втором месте – кораллы^[46] Leiopathes sp. и Gerardia sp.: 4265 лет и 2742 года соответственно. За ними с большим отрывом следует^[47] двустворчатый моллюск Arctica islandica – 507 лет. Четвертое место занимает гренландская акула, которая совсем недавно взошла^[48] на этот пьедестал – около 400 лет. Ниже по списку расположились другие моллюски (например, двустворка Margaritifera margaritifera^[49]), морской еж Strongylocentrotus franciscanus^[50] и некоторые рыбы (самая известная из них – алеутский окунь Sebastes aleutianus^[51]) – все они живут максимум 200–250 лет.

Губок с их исключительным долголетием я предлагаю сразу отставить в сторону. Потому что губки – не вполне настоящие животные в некотором смысле. Губка – это ажурная конструкция из переплетающихся известковых, кремниевых или органических тоннелей. По стенкам сидят жгутиковые клетки, которые прогоняют воду сквозь коридоры и захватывают из нее пищу. Между коридорами находится скелет (по которому можно определить возраст губки) и ползающие клетки, которые переносят вещества между частями тела губки, а также размножаются и заделывают дыры в коридорах. Время от времени жгутиковые клетки тоже могут покидать свое место в строю и превращаться в ползающие. В такой момент оказывается, что настоящей специализации и разделения по профессиям у клеток губки нет; она вся состоит из самодостаточных элементов, которые способны размножаться независимо друг от друга. Поэтому в некоторых работах по геронтологии их называют скорее колонией одноклеточных организмов^[52], а не отдельным животным (хотя зоологи с этим утверждением наверняка не согласятся).

Но, даже если не брать в рассмотрение губок, нам до чемпионов-долгожителей все равно далеко. В числе лидеров совсем немного позвоночных и вообще нет млекопитающих. Самый долгоживущий представитель нашего класса – гренландский кит Balaena mysticetus – смог продержаться^[53] лишь 211 лет, остальные и того меньше. Кроме него, дольше человека из млекопитающих не живет никто (по крайней мере, пока такие случаи неизвестны). Поэтому стоит признать, что среди своих ближайших родственников мы добились почти максимального успеха.

Тем не менее абсолютная продолжительность жизни – не самый надежный источник сведений о том, как стареют организмы. Во-первых, этот список долгожителей заведомо не полон: мы не знаем, сколько еще животных ускользнули от нашего внимания. И не во всех случаях мы можем достоверно определить возраст особи: одно дело – какой-нибудь слон в зоопарке, выросший на глазах у людей, или хотя бы скелет мамонта, а другое – червь без костей и раковины, выловленный в глубине океана. Возможно, именно поэтому кораллы так сильно вырвались вперед – их возраст удобно определять по минеральному скелету, а какой-нибудь червь-долгожитель, может, где-то и существует, но пока остается незамеченным.

Во-вторых, этот список никогда не укажет нам на реальный потолок продолжительности жизни: всегда сохраняется шанс, что какая-нибудь особь проживет дольше своих предков и обновит рекорд.

В-третьих, продолжительность жизни мало что говорит нам о ее качестве. Вдруг эти животные остаются здоровыми и активными только первые 15 лет, а затем быстро старятся и долгие века влачат жалкое существование, как Тифон из греческого мифа? Было бы гораздо полезнее посмотреть не на рекорды, а на то, как выглядит у этих животных кривая смертности – по ней можно сказать наверняка, стареет организм или нет.

Линии смерти

Как только мы переводим взгляд с абсолютных значений продолжительности жизни на динамику старения, картина существенно меняется. Давайте посмотрим на рисунок из статьи (Jones et al., 2013)^[54], авторы которой собрали данные о рождаемости и смертности у разных живых организмов. Для каждого из животных они построили график с тремя кривыми. Все они начинаются с момента полового созревания (детство авторы не учитывали) и заканчиваются в том возрасте, когда в живых остается лишь 5 % взрослых особей. Первая кривая отражает относительную смертность (то есть аналогична кривой Гомперца для человека), вторая – относительную плодовитость: за единицу принята средняя плодовитость / смертность в популяции, остальные значения вычислены по отношению к ней. Наконец, третья кривая соответствует выживаемости – проценту животных в популяции, которые достигают того или иного возраста.

У большинства млекопитающих графики в целом похожи на человеческие. У кого-то дольше сохраняется плодовитость, как у льва, у кого-то медленнее растет смертность – например, у шимпанзе, – но общая форма кривых различается незначительно. Однако, как только мы обращаемся к другим позвоночным, а затем и к беспозвоночным, графики становятся гораздо разнообразнее.

Различия хорошо видны, если посмотреть на кривую выживаемости. Как и у всех стареющих организмов, у человека она сильно изогнута по сравнению с прямой: в начале жизни смертность растет довольно медленно (кривая пологая), а потом резко увеличивается, и кривая выживаемости падает вниз в соответствии с законом Гомперца.

Но если мы посмотрим на график, построенный для льва, то увидим, что там кривая выживаемости сглажена: разница в смертности между молодыми и старыми особями меньше. А вот у некоторых беспозвоночных – например, у гидры или моллюска морское ушко – линия и вовсе прямая. Переведем с математического языка на биологический: у этих животных шансы выжить или умереть не зависят от возраста. Следовательно, для них критерий Гомперца не работает и старения в статистическом смысле у них нет.

Пример с гидрой отлично иллюстрирует парадокс поиска долгожителей: в ее организме нет минерального скелета, по которому мы могли бы датировать возраст. А значит, и в список чемпионов по долголетию ей попасть не суждено. Тем не менее эксперименты с некоторыми видами гидр свидетельствуют если не о бессмертии, то о достаточно долгой жизни. Первый такой эксперимент c Hydra vulgaris поставил^[55] испанец Мартинес в 1998 году: ученый держал животных в аквариуме в течение нескольких лет, меняя им воду и еду, и отсаживал молодых особей, чтобы те не конкурировали с более взрослыми. Но никаких признаков старения он не обнаружил: гидры все так же размножались и не спешили умирать. Возможно, дело в том, что срока наблюдения не хватило, чтобы заметить изменения. Но если говорить о возможном бессмертии, то любой срок окажется мал. Нам остается лишь судить по косвенным данным: например, исследователи из Германии построили^[56] кривые выживаемости для Hydra magnipapillata, и по ним можно подсчитать^[57], что такими темпами около 5 % популяции гидр может дожить до 1400 лет. Поэтому гидра вполне могла бы занять третье место на пьедестале долгожителей, будь у нас хоть какие-то материальные подтверждения этих оценок.

Правда, говорить о том, что животные вроде гидры или моллюска морское ушко не стареют вообще, никто пока не решается – это означало бы, что старение необязательно для живой системы. А делать такое утверждение довольно рискованно: после этого придется искать доказательства, что эти животные потенциально бессмертны, и убеждать в этом сторонников неизбежности старения (которых, кажется, все-таки большинство).

Чтобы не тратить время на подобные споры, ученые придумали компромиссный термин – пренебрежимое старение (negligible senescence). Он допускает то, что мы что-то упустили, где-то неправильно обработали данные или проглядели какие-то скрытые признаки старения. Иными словами, предполагается, что организмы вроде гидры все-таки стареют, но так медленно, что наши данные этого не отражают.

В 1990 году американский геронтолог Калеб Финч предложил^[58] три критерия пренебрежимого старения, которыми геронтологи пользуются до сих пор:

1. Смертность не растет в зависимости от возраста.

2. Плодовитость не снижается после достижения зрелости.

3. Нет возрастных заболеваний, которые ухудшают здоровье и физиологические функции.

На сегодняшний день, если верить базе данных AnAge^[59] – одному из главных источников, который агрегирует данные о старении животных, – пренебрегающими старением можно назвать шесть видов животных: хвостатую амфибию Proteus anguinus (максимальная продолжительность жизни 102 года), черепах Emydoidea blandingii (77 лет) и Terrapene carolina (138 лет), алеутского морского окуня Sebastes aleutianus (205 лет), морского ежа Strongylocentrotus franciscanus (200 лет) и моллюска Arctica islandica (507 лет).

Этот список не полностью совпадает со списком долгожителей-рекордсменов и не пересекается с набором пренебрежимо стареющих животных, графики выживаемости которых выходят на прямую. Все дело в том, что каждый список составляет отдельная группа ученых и часто им не кажутся убедительными или полными данные коллег.

Наконец, встречаются и такие ситуации, когда кривая выживаемости животного прогибается в обратную сторону и становится вогнутой – как, например, в случае красноногой лягушки и пустынной черепахи-гофера.

Фактически это означает, что с течением времени вероятность их смерти уменьшается, а не растет. Такую ситуацию предложили называть^[60] отрицательным старением. В жизни человека тоже есть период, напоминающий отрицательное старение, – это тот самый "провал детства", который когда-то не заметил Гомперц. Можно было бы сказать, что в первые годы жизни человек стареет отрицательно, но мы чаще называем этот период развитием. Возможно, и другие животные начинают жизнь с подобного периода, который позже сменяется либо пренебрежимым, либо обычным старением.

На первый взгляд может показаться, что пренебрежимо и отрицательно стареющие животные бессмертны, поскольку риск умереть у них не увеличивается. Но это верно только в идеале. Если смертность остается выше заветного нуля, это значит, что рано или поздно особи будут умирать независимо от того, сколько им лет. А поскольку особей конечное число, то рано или поздно умрут все. Поэтому, например, отрицательное старение встречается^[61] не только у долго-, но и у короткоживущих морских ежей. У последних просто изначально высокий уровень смертности, поэтому, хоть он и снижается со временем, долго прожить никто не успевает.

Глядя на "линии смерти" для разных существ, мы можем представить себе, как должен выглядеть жизненный путь долгожителя. Этот организм должен медленно развиваться и как можно дольше оставаться на стадии отрицательного старения, то есть детства. Однако, как видно на примере морских ежей, отрицательное старение позволяет жить долго лишь тем, кто редко умирает, то есть тем, кто смог укрыться от внешних и внутренних угроз. Таким образом, на пути к бессмертию организм должен приобрести по меньшей мере два свойства: защиту от врагов и долгое детство. Давайте разберемся, какими способами этого можно достичь.

Дороги жизни

Помимо пренебрежимо стареющих организмов, в животном мире есть немало пусть смертных, но долгожителей, за жизненными стратегиями которых тоже интересно наблюдать. Показательно, что они разбросаны по разным группам позвоночных: среди них несколько видов акул, ряд черепах, отдельные птицы, некоторые киты и пара видов землекопов. Напрашивается вывод, что способность жить долго возникла в каждой группе животных независимо, а значит, и пришли они к этому разными путями – каждая выбрала свой метод укрываться от врагов и растянуть детство.

Самый простой способ снизить смертность – стать неуязвимым для хищников, например, вырасти большим. Если мы посмотрим на зависимость продолжительности жизни от размера^[62] (в данном случае – массы тела) среди млекопитающих, то увидим однозначную тенденцию: чем больше зверь, тем дольше он живет. Самые мелкие представители класса – насекомоядные землеройки и ежи – оказываются в левом нижнем углу, а самые крупные – слоны, киты и копытные – в правом верхнем, среди долгожителей. Исключение составляют только человек (что частично можно списать на успехи медицины), голый землекоп и летучие мыши. Тем, кто не может вырасти большим, остается избегать встречи с хищниками другими путями: землекоп прячется в подземных туннелях, человек укрывается в пещерах и изобретает оружие и орудия труда, а летучая мышь поднимается в воздух. Итак, первая примета долгожителя – большой размер, умение уклоняться от встречи с хищниками или дать им отпор.

Но даже тех, кто ускользнул от внешних врагов, подстерегает враг внутренний. Опухоли не щадят никого: в том или ином виде они встречаются^[63] почти у всех групп многоклеточных животных, за исключением губок и полухордовых (одного из типов беспозвоночных).

С одной стороны, большим организмам рак не так страшен^[64], как мелким, если только не затрагивает жизненно важные органы. С другой стороны, чем крупнее организм, тем больше в нем клеток, поскольку клетки слона и мыши в среднем одинакового размера. Следовательно, тем выше шанс, что какая-нибудь из них поднимет бунт, начнет размножаться, выйдет из-под контроля и разовьется в опухоль.

У большинства известных нам долгожителей – у слонов и китов, летучих мышей и голых землекопов, черепах^[65] и попугаев^[66] – есть дополнительные механизмы, с помощью которых они подавляют восстания клеток и следят за их делением (подробно мы о них поговорим в третьей части книги). Второй признак долгожителя – активная борьба с опухолями, рак у них бывает довольно редко.

Крупные животные, как правило, производят на свет мало детенышей, вкладывая в каждого много энергии. Поэтому преимущество получают^[67] долгоживущие организмы – они успевают оставить больше потомства. Кроме того, детенышам крупных животных нужно больше времени на то, чтобы дорасти до размера взрослой особи. Так увеличение размера приводит к длинному детству – третьему свойству долгожителей.

Замедлить развитие и растянуть детство можно несколькими способами. Многим животным это удается благодаря холоду^[68]: чем ниже температура тела, тем медленнее обмен веществ и тем дольше развивается организм. Однако прямая зависимость продолжительности детства и температуры известна только для холоднокровных животных, которые не способны поддерживать постоянную температуру собственного тела. Возможно, именно поэтому большинство холоднокровных долгожителей, таких как гренландская акула, алеутский окунь или протей обыкновенный, который обитает в темных влажных пещерах, избегают теплого климата. И по этой же причине, наверное, долгожителей так мало среди теплокровных животных, то есть млекопитающих и птиц. Так что четвертое условие, полезное для борьбы со старением, – это жизнь в холоде.

Если животное дольше, чем другие, остается незрелым, то у него могут сохраниться некоторые ценные свойства детенышей. Одно из них – способность к регенерации: отращиванию новых конечностей или хотя бы заживлению поверхностных ран. Это довольно распространенная черта среди долгоживущих организмов – ее можно встретить, например, у акулы^[69], не говоря уже о беспозвоночных вроде плоских червей и иглокожих. Она же, судя по всему, ответственна за долголетие гидры.

Есть от регенерации и косвенная польза: для того чтобы организм хорошо восстанавливался, клеткам необходимо активно делиться. А это значит, что все продукты обмена веществ, весь молекулярный мусор (о нем мы еще подробно поговорим в следующей части книги), который успевает накопиться в клетке, распределяется^[70] по дочерним клеткам. При этом его концентрация снижается, и клетки становятся более живучими. Вероятно, именно регенерация ответственна за долголетие кораллов Gerardia и Leiopathes (они, как и гидра, относятся к стрекающим и устроены похожим образом) и других беспозвоночных.

Теперь мы можем нарисовать собирательный портрет животного-долгожителя. Оно крупнее, чем родственные ему виды, редко погибает от зубов хищников, живет в холоде или поддерживает низкую температуру тела, практически не болеет раком, но при этом хорошо регенерирует. Такое животное, скорее всего, начинает свою жизнь с отрицательного старения, поскольку детенышу нужно время, чтобы вырасти крупным и начать размножаться, – и это дополнительно удлиняет его жизнь. Затем бóльшую часть жизни организм проводит в фазе пренебрежимого старения, когда смертность не увеличивается со временем.

Впрочем, ни одно реальное животное в этот собирательный образ не вписывается. Среди долгожителей есть те, кто не изобрел собственных приемов защиты от рака (в отличие от белой акулы), есть мелкие животные (например, попугай), есть живущие в жарком климате (слон) и неспособные к регенерации (голый землекоп). Это еще раз подтверждает, что долголетие каждый раз возникает независимо. А значит, не существует универсального ответа на вопрос "Что нужно сделать, чтобы жить долго?". Сколько видов-долгожителей – столько и рецептов бессмертия.

Двигатель прогресса

В природе сама по себе долгая жизнь не дает организмам непосредственного преимущества. Вероятно, поэтому не все животные к ней стремятся, а соответствующими приспособлениями для долголетия обзаводятся лишь отдельные виды. Продолжительность жизни сумчатых млекопитающих, например, на 20 % меньше^[71], чем им положено при их массе тела и скорости обмена веществ. Иными словами, мало кто живет долго просто потому, что может себе это позволить. Если кто-то живет долго, значит, ему это зачем-то нужно, значит, в конкретной популяции естественный отбор благоприятствует именно долгоживущим особям.

Мы уже встречались с одним фактором, который делает долгожительство выгодным, – это размер. Поскольку крупные животные обычно не приносят много потомства за раз, то единственный способ поддерживать популяцию на плаву – размножаться много лет подряд, то есть жить долго. Но есть и еще одно обстоятельство, которое может дать преимущество долгожителям, – это социальная структура.

У социальных животных часто бывает так, что одни классы или касты в колонии живут дольше, чем другие. И социальная несправедливость может быть еще одним ключом к секрету долголетия. В некоторых случаях ответ простой: доминантные особи живут дольше, чем подчиненные, просто потому, что реже выходят из нор в поисках еды – так происходит, например, у сурков^[72]. Но чаще дело в том, что одни особи больше размножаются, чем другие. Это встречается у эусоциальных животных.

Эусоциальностью называют распределение ролей в популяции, которое обычно включает в себя репродуктивную специализацию: одни особи размножаются, а другие нет. В такой ситуации естественный отбор действует на них по-разному: тем, кому выпал счастливый билет и случай произвести потомство, выгодно жить как можно дольше. А тем, кому размножиться не суждено, долголетие ни к чему.

Так, например, устроена^[73] колония дамарского пескороя, родственника голого землекопа: одна плодовитая царица-долгожитель и множество неразмножающихся самок, которые умирают гораздо раньше. Правда, какие изменения в организме отвечают за это разделение обязанностей и неравную продолжительность жизни, до сих пор неизвестно.

Гораздо больше мы знаем про причины аналогичной несправедливости^[74] у медоносной пчелы. В одном и том же улье можно найти рабочих пчел, которые живут в среднем 1,5 месяца, и матку, которая может дожить до 8 лет (в среднем 3–5). Судя по всему, дело в еде: рабочие пчелы питаются в основном цветочной пыльцой, матке же достается маточное молочко. А в молочке недавно обнаружили вещество ройалактин^[75], которое фактически омолаживает клетки в организме матки и поддерживает ее способность к регенерации (мы вернемся к этому в главе "Виноваты гены"). Так что Винни-Пух, вероятно, не просто так стремился проникнуть в пчелиный улей, а долголетие действительно может быть связано с правильным питанием, по крайней мере у пчел.

В пчелиной семье обязанности разделены раз и навсегда, поэтому жить долго выгодно только матке – на ней вся ответственность за размер будущего улья. Но в животном мире бывает и так, что репродуктивная специализация не постоянная, а временная. Каждая особь в такой колонии может получить шанс на размножение – и тогда жить долго выгодно абсолютно всем.

Именно это, судя по всему, произошло с голыми землекопами.

Еще немного о голом землекопе

О том, что голый землекоп (он же голая кротовая крыса, он же Heterocephalus glaber) – животное необычное, стало известно еще до того, как его стали пристально изучать. В 1974 году биолог Ричард Александер, занимавшийся эволюцией социальности, предположил^[76] – по аналогии с муравьями и пчелами, – что где-то должно существовать эусоциальное млекопитающее. Александер считал, что для таких животных понадобится большое пространство (аналог улья или муравейника), защищенное от хищников, – то есть, скорее всего, подземное. А чтобы им хватило еды, в почве должно быть достаточно растительных клубней. Значит, – рассуждал Александер, – это может быть какая-то область в Африке, где сезонный климат вынуждает растения запасать питательные вещества впрок.

И действительно, именно в подземных тоннелях восточной Африки и нашли голых землекопов. Впоследствии оказалось, что они не единственные эусоциальные животные среди млекопитающих. Кроме них, этим свойством обладают еще – помимо человека (впрочем, по поводу его эусоциальности споры еще продолжаются) – дамарские пескорои. Однако голые землекопы оказались гораздо более полезными объектами исследований.

Эти небольшие грызуны, размером приблизительно с мышь, обладают множеством удивительных свойств, помимо эусоциальности. Они нечувствительны^[77] к некоторым типам боли, могут существовать при пониженных концентрациях кислорода и даже переживать^[78] полное его отсутствие в течение получаса. Кроме того, голые землекопы необычно долго живут – не менее 30 лет. Вероятно, они могли бы прожить и дольше, но в лабораториях их изучают как раз около 30 лет, поэтому более надежных данных у нас пока нет. А определить возраст землекопов, которых ловят в природе, с точностью не удается, потому что выглядят они примерно одинаково, что в 5 лет, что в 25. Кроме того, в естественных условиях землекопы, скорее всего, погибают гораздо раньше – от ран, полученных в схватках с сородичами.

Другие невзгоды землекопов обходят стороной – у них практически не бывает рака (известна всего пара случаев^[79]) и сердечно-сосудистых заболеваний^[80]. Симптомы старения, правда, встречаются: например, исследователи описали самца^[81] в возрасте 27–28 лет с горбом и мышечной атрофией (что, впрочем, никак не отразилось на его сексуальной активности) и самку^[82] примерно того же возраста, которая уже 3 года как не могла размножаться.

В пренебрежимо стареющие землекопа не взяли, невзирая на все его заслуги. По словам Калеба Финча, он не дотянул до этого звания совсем немного. Голый землекоп проходит по большинству критериев, кроме одного – у старших матерей меньшее количество детенышей доживает до окончания грудного вскармливания (то есть можно считать, что плодовитость после достижения зрелости все-таки снижается, это второй критерий по Финчу).

Авторы научно-популярных статей часто представляют голого землекопа этаким супергероем, который победил старение, в отличие от его близких родственников – мышей и крыс, – которые, наоборот, в этой битве проиграли. Но если мы примерим на голого землекопа собирательный образ животного-долгожителя, то увидим, что ничего удивительного в его физиологии нет – все его уникальные свойства вписываются в общие закономерности.

Первая примета долгожителя – способность ускользать от хищников. Иными словами, снизить давление естественного отбора. Обычная мышь, даже если научится жить десятки лет, едва ли получит шанс продемонстрировать эту способность – ее съедят существенно раньше. Землекопы же обитают в подземных тоннелях, куда не добираются хищники, поэтому имеют возможность прожить долго и оставить больше потомков.

Вторая примета – устойчивость к раку. С этим у землекопа действительно все обстоит хорошо. У него усилены механизмы защиты от рака: клеткам запрещено размножаться, если они тесно контактируют с соседями и межклеточным веществом (подробнее мы к этому вернемся в главе, посвященной раку).

Еще одна примета – жизнь в холоде. Под землю, где обитают голые землекопы, не проникает солнечный свет, и температура там существенно ниже, чем на поверхности, да и сами землекопы в некотором смысле холоднокровны: температура их тела^[83] всего 30–33 °С, что меньше, чем у любых других млекопитающих сходного размера. Но и на этом уровне землекопам с трудом удается ее поддерживать: когда температура окружающей среды падает ниже 28 °С, температура их тела также снижается.

Все эти карты в пользу долгой жизни землекоп смог разыграть лишь благодаря сложной социальной структуре. В колонии землекопов размножается только царица и несколько самцов, остальные особи к репродукции не допущены и занимаются бытовыми делами: копают тоннели, защищают колонию от редких хищников, воспитывают потомство. Но время от времени кто-то из "элиты" гибнет (особенно этому способствует своевременный удар лапой), и тогда один из "простых смертных" занимает его место и принимает участие в размножении. Получается, что каждый рядовой землекоп проводит жизнь в ожидании своего звездного часа – а значит, больше потомства оставят те особи, которые его дождутся. Именно поэтому каждому землекопу в отдельности выгодно жить долго, и отбор на долголетие действует на всех особей в популяции с одинаковой силой.

Наконец, еще одна важная черта на портрете долгожителя – долгое детство. Голый землекоп приобрел ее, и этим принципиально отличается от своих родственников-грызунов. Считается, что голые землекопы произошли от предков современных мышей и крыс путем неотении^[84] – то есть сохранили "детские" признаки дольше положенного.

Если мы сравним новорожденного крысенка, взрослую крысу и взрослого землекопа, то увидим, что последний гораздо сильнее похож на первого, чем на вторую. У голых землекопов голая кожа, слабое зрение и отсутствуют ушные раковины – совсем как у детенышей грызунов. У них продолжают делиться нейроны в мозге даже в зрелом возрасте. Да и способность обходиться без кислорода, возможно, сохранилась с эмбрионального периода, когда детенышу предстояло пережить роды и не задохнуться. Получается, что голый землекоп растянул свое детство на десятки лет.

Таким образом, голый землекоп не является исключением из правил, а лишь подтверждает их. Его удивительное долголетие – результат удачного стечения обстоятельств, он собрал в себе практически все свойства, характерные для долгожителей, спрятался от хищников, выстроил сложную социальную структуру и остался в некотором роде вечным ребенком. И по всем этим характеристикам у голого землекопа удивительно много общего с человеком.

Еще немного о человеке

По сравнению с прочими млекопитающими, человек справляется с проблемой долголетия довольно неплохо. Дольше нас, как я уже упоминала, живут только некоторые киты, а продолжительность жизни человекообразных обезьян меньше, чем у людей, по крайней мере в два раза.

И это неспроста: когда мы начинаем перечислять условия, необходимые для долгой жизни, то оказывается, что все они у человека уже есть.

Начнем с того, что наша жизнь давно уже не зависит от хищников. В этом смысле верхнего предела нашему долголетию нет, и необходимости быстро взрослеть и размножаться тоже нет, зато есть возможность жить как можно дольше.

Кроме того, у нас достаточно сложная социальная структура. Несмотря на то что далеко не все биологи признают человека эусоциальным животным, устройство нашего общества благоприятствует долгой жизни. Об этом говорит, например, "гипотеза бабушек"^[85], согласно которой одна из причин нашего долголетия – формирование семей. На каком-то этапе эволюции древние люди начали доживать до того, чтобы увидеть своих внуков. И в этот момент оказалось, что наличие бабушки или дедушки – выгодное приобретение для семьи: пока старшее поколение следит за детьми, среднее поколение может охотиться, добывать пищу, защищать семью от врагов или рожать новых детей. Поэтому на каком-то этапе естественный отбор вполне мог способствовать нашему долгожительству.

Многие суперспособности голого землекопа можно объяснить затянувшимся детством, и здесь человек тоже не отстает. В 1926 году голландский анатом Людвиг Больк выдвинул теорию, согласно которой человек – тоже неотеническое животное. Больк привел несколько десятков признаков, которые сближают нас с детенышами обезьян, и список продолжает пополняться. Среди этих признаков, например, форма черепа и низкий уровень внутривидовой агрессии, высокая пластичность мозга (который продолжает развиваться и после рождения) и экспрессия ряда генов. В мозге даже у взрослого человека есть области^[86], в которых сохраняется ускоренный, "детский" тип обмена веществ. Поэтому можно сказать, что в чем-то мы повторили успех голых землекопов и тоже имеем право считаться вечными детьми.

Человек вписывается в портрет среднестатистического животного-долгожителя не хуже, чем многие чемпионы из мира животных. И хоть мы не можем похвастаться низкой температурой тела или нечувствительностью к боли и не научились сопротивляться раку и регенерировать (что, впрочем, силами медицины рано или поздно станет возможно), мы создали себе все условия для того, чтобы повторить рекорды других позвоночных. По крайней мере, долгое время естественный отбор способствовал тому, чтобы мы жили долго, а судя по тому, что средняя продолжительность жизни человека растет, – продолжает способствовать и сейчас. Знакомство с животными-рекордсменами говорит лишь о том, что мы мало чем отличаемся от них принципиально. А значит, долгая счастливая жизнь – остережемся пока говорить о бессмертии – для нас теоретически возможна.

4. Человек подопытный: Как искать таблетку от старости

Большинство моих коллег по кафедре биологии развития избегали работы с млекопитающими. С лягушками все гораздо проще: много икринок развиваются отдельно от матери, геометрия простая, будто специально создана для микрохирургических операций. То ли дело зародыш человека или даже мыши: вне матки проживет максимум две недели, ткани расположены затейливо, оперировать неудобно, чуть что – умирает. "Рискованное занятие", – решали мы и отправлялись работать с милыми сердцу амфибиями.

Такого рода истории можно услышать от биологов самых разных направлений, от генетиков до физиологов. Человек – самый неудобный объект исследования из всех возможных, самый громоздкий и сложно устроенный. Никто так сильно не мешает поиску таблеток от старения людей, как сам человек, который отказывается примерять на себя роль лабораторного животного. В этой главе мы поговорим о том, что мешает человеку поставить эксперимент на себе самом и какие уловки приходится придумывать, чтобы получить хоть какие-то результаты и двигаться дальше.

Против времени

Наиболее неприятное для геронтолога свойство человека состоит в том, что он (человек) очень долго живет. И чем выше продолжительность жизни, тем сложнее становится спланировать эксперимент по ее увеличению. Цель оказывается главным препятствием на пути к самой себе.

Представим себе, что мы придумали средство борьбы со старением – пусть, для простоты, это будет таблетка. Скорее всего, ее нужно принимать не на смертном одре, а заранее, когда человек еще не обзавелся возрастными болезнями и не нуждается в постоянном лечении. Пусть это будет – по оптимистичным оценкам – 60 лет. Чтобы выяснить, продлевает она жизнь или нет, нужно проверить, достигнут ли испытуемые возраста хотя бы 100 лет, а лучше больше, например 120. Тогда мы сможем исключить вероятность того, что в нашу выборку случайно попали одни долгожители-рекордсмены (заранее мы это проверить не можем, потому что гены, которые определяют продолжительность жизни, до сих пор неизвестны, подробнее об этом поговорим в главе "Виноваты гены").

Таким образом, наш эксперимент займет 60 лет. Даже если нам повезло и таблетка сработала, а участники исследования не разбежались и не пали жертвой какого-нибудь стихийного бедствия, препарат не сразу появится в аптечке каждого человека на Земле. Потребуется еще сколько-то лет, чтобы успеть обработать результаты, опубликовать их в журнале и проверить, насколько препарат токсичен для разных категорий людей. В общем, редкие исследователи доживут до выхода такой таблетки на рынок – если только они не начали эксперимент, будучи совсем молодыми, и сами принимали свой препарат наравне с испытуемыми.

Но пока это всего лишь выдумка, и такие долгие эксперименты никто не начинает. Те ученые, которых интересует человеческая жизнь в динамике, пользуются лонгитюдными исследованиями. Это наблюдения за людьми, которые длятся десятки лет и в ходе которых экспериментаторы собирают множество разных данных, от семейного статуса и уровня образования до анализов крови. Одно из самых долгих – Балтиморское лонгитюдное исследование старения в США, которое ведется с 1958 года. И подобные проекты продолжают запускаться, например в 1997 году очередной^[87] (NILS-LSA) стартовал в Японии. Как правило, лонгитюдные исследования потом становятся базой для научных работ в самых разных областях – каждый ученый берет ту часть данных, которая ему необходима. В том числе их могут использовать и геронтологи – для того, например, чтобы попробовать предсказать риск смерти от естественных причин в зависимости от тех или иных особенностей образа жизни.

Редкий пример действительно долгого наблюдения – Миннесотский эксперимент^[88], который начался в 40-е годы XX века. Американский физиолог Ансель Кейс отобрал 36 молодых и стройных мужчин, чтобы на них воспроизвести условия голодных лет Второй мировой войны. В течение полугода испытуемые жили в лаборатории, ходили на занятия в университет, выполняли свои повседневные обязанности и ходили по 5 километров в день, но ели при этом в два раза меньше, чем обычно. За это время здоровье их всерьез ухудшилось – появились слабость, отеки и психические отклонения, – и эксперимент прекратили.

Много лет спустя оказалось^[89], что те из участников эксперимента, кому удалось достигнуть 80 лет, прожили дольше, чем их среднестатистические сверстники. Это первое и единственное на сегодняшний день эмпирическое свидетельство того, что ограничение в еде может продлевать жизнь человека (подробнее к этой теме мы вернемся в главе "Виновата молодость"). Тем не менее это исследование сложно считать доказательным (хотя бы из-за малой выборки и отсутствия контрольной группы), а других радикальных экспериментов по продлению жизни, чьи отдаленные последствия мы могли бы измерить, история для нас, к сожалению (или к счастью), не припасла.

Альтернативный подход – не дожидаться, пока кто-то из выбранной группы людей проживет больше или меньше, а работать с теми, кто уже достиг определенных успехов в борьбе со старением. Некоторые ученые, например, собирают "коллекцию" долгожителей и опрашивают их о событиях далекой молодости – как жили, что ели, чем болели – и ищут закономерности, которые могли бы объяснить их выдающиеся результаты. Так устроены ретроспективные исследования. У них есть важное преимущество по сравнению с лонгитюдными: коль скоро эти люди прожили больше среднего, у них заведомо должны быть какие-то особенности, которые им это позволили. Но есть и минус: данные получаются недостоверными, а проверить их проблематично.

Тренируемся на кошках

Можно проверять предполагаемые лекарства от старости на короткоживущих модельных организмах. Поставить на них эксперимент гораздо проще. Во-первых, не возникает этических проблем такого масштаба, как с людьми: исследователь не обязан доказывать этическому комитету, что старение – это болезнь, а также гарантировать испытуемым крысам и кроликам полную безопасность. Во-вторых, жизнь модельных объектов легко стандартизировать: держать в одинаковых клетках, кормить одной и той же едой, даже лампочки установить с одной и той же стороны – и не бояться, что они не выдержат однообразия и выйдут из эксперимента досрочно. Наконец, такие исследования обходятся гораздо дешевле, а результаты дают быстрее, чем если бы мы работали с людьми.

Но как только мы, получив какой-то эффект на животных – чаще всего на мышах, – пытаемся перенести его на людей, то сталкиваемся с "трудностями перевода". По оценкам^[90] Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), лишь 8 % всех препаратов, которые прошли испытания на мышах, имеют шанс оказаться полезными и для людей и выйти в конечном счете на рынок. Поэтому ученые не склонны особенно доверять "мышиным пробам": среди наиболее цитируемых статей, где на мышах получены многообещающие результаты, половину методик даже не пытаются^[91] повторить на человеке.

Беда в том, что человек не мышь, и даже не огромная мышь. Уже хотя бы потому, что мы живем в десятки раз дольше: срок жизни среднестатистической мыши – 2–3 года в лаборатории. Это мешает напрямую соотнести результат, который мы получили на мышах, с возможными последствиями для человека. Допустим, наши подопытные мыши прожили 3 года вместо 2,5, то есть на 20 % дольше. Стоит ли рассчитывать, что человек, принимая тот же препарат, вместо 100 лет проживет 120? Или всего лишь 100 с половиной?

Отличаемся мы от мышей и на молекулярном уровне. Например, наши тела используют разные стратегии борьбы с опухолями. Почти во всех клетках мыши активна теломераза – фермент, который надстраивает концы хромосом и позволяет клеткам неограниченно делиться (подробнее об этом мы поговорим в главе "Виноват рак"). Поэтому мыши чаще болеют раком: к 2–3 годам, по разным данным, от 30 до 50 %^[92],^[93] животных страдают опухолями. Правда, треть людей тоже болеет раком к концу своей жизни; но и жизнь эта в 30–40 раз длиннее мышиной. В этом смысле продление жизни мышам и людям – две разные задачи. И мы уже продвинулись в эту сторону гораздо дальше, чем мыши, увеличив свою "естественную" продолжительность жизни на несколько десятков лет, поэтому большинство спасительных для мышей методик нам едва ли помогут.

Набор возрастных заболеваний у мышей тоже не во всем совпадает с человеческим. Например, у них не встречается болезнь Альцгеймера. Поэтому, чтобы проверять лекарства против этого заболевания, приходится использовать генетически-модифицированные линии^[94] мышей, у которых развивается похожее поражение нервной ткани, – но полностью воспроизвести у них симптомы болезни вроде деменции невозможно. Из-за этого, кстати, некоторые ученые не переносят испытания препаратов, которые хорошо себя показали в преклинических исследованиях, на людей – они просто не доверяют результатам, которые получены на мышах.

Наконец, еще одно немаловажное отличие состоит в том, что люди гораздо сильнее отличаются^[95] друг от друга, чем лабораторные мыши. Каждая группа исследователей работает, как правило, с одной или несколькими линиями мышей. Линия – это фактически одна семья, генетически однородная группа. И если какой-то препарат работает на одной линии мышей, он необязательно подойдет для другой линии и тем более для человека – может оказаться, что он просто удачно компенсирует какой-нибудь дефект в физиологии этой конкретной "семьи".

Можно было бы решить, что мыши – действительно далекий от человека организм, и поэкспериментировать с кем-нибудь, кто ближе к нам. Например, с приматами. Но как только мы выбираем более близкий объект, многие плюсы от работы с мышами теряются. Приматы в среднем гораздо дольше живут, то есть исследование опять растягивается на десятки лет. Содержать их становится дороже, а в случае с большими человекообразными обезьянами, например гориллами и шимпанзе, снова появляются этические ограничения.

Приходится искать промежуточные решения. Недавно в США запустили исследование Dog Aging Project^[96]. Участники этих испытаний – обычные домашние собаки, чьи хозяева помогают следить за их здоровьем и условиями жизни. Собаки живут, конечно, не так долго, как люди, но все же дольше, чем мыши. Поэтому на них постепенно начинают тестировать препараты, которые, возможно, однажды помогут их хозяевам. Например, рапамицин – один из кандидатов в таблетки от старости. В первых испытаниях^[97] Dog Aging Project он уже улучшил работу сердца у испытуемых собак и снизил их артериальное давление (к старости у собак оно растет, как и у людей).

Но если отдельные заболевания еще можно изучить на животных, то человеческую старость в широком смысле слова – со всем набором характерных симптомов, от морщин до деменции, – у них воспроизвести невозможно. И даже если мы научимся продлевать жизнь модельных организмов, то для того, чтобы выяснить, не превращается ли новоиспеченный долгожитель в вечно больного Тифона, потребуются эксперименты на людях – тем более долгие, чем успешнее окажется наш метод продления жизни.

Модель поневоле

Среди людей изредка тоже встречаются те, кто может послужить моделью для исследований старения. В таких случаях, по крайней мере, никто не сомневается в том, что это болезнь и что ее надо лечить. Синдром преждевременного старения называют прогерией, хотя на самом деле под этим названием скрывается целая группа непохожих друг на друга заболеваний. Их объединяют не столько симптомы, сколько общий принцип: они ускоряют старение организма или отдельных его частей.

В самом легком случае прогерия поражает только отдельные органы. Так происходит, например, при ксеродерме (xeroderma pigmentosum). Внешне она проявляется как множество пятнышек на коже, это скопления пигментированных клеток. В основе этой наследственной болезни лежит^[98] нарушение системы репарации, то есть починки ДНК. Именно поэтому болезнь сильнее всего заметна на коже: на поверхность тела действует солнечный свет с ультрафиолетовыми лучами, они повреждают ДНК, а клетки не успевают справиться с этими повреждениями. Больные ксеродермой сильнее, чем обычные люди, рискуют получить рак кожи – если повреждение ДНК затронет какой-нибудь ген, который отвечает за деление или смерть клеток, а система репарации не сможет его вовремя починить. А поскольку рак считается возрастной болезнью, то можно считать, что старость у таких людей наступает раньше. Тем не менее многие больные ксеродермой живут обычной жизнью, хотя у трети из них ускоренное старение затрагивает не только кожу, но и нервную систему, вызывая глухоту, умственную отсталость и другие симптомы.

Гораздо опаснее для жизни так называемая взрослая прогерия (например, синдром Вернера) – синдром ускоренного старения, который начинает проявляться^[99] лишь в подростковом периоде. У таких пациентов сломан один из белков^[100], которые занимаются копированием ДНК, поэтому в ходе деления клеток возникают ошибки. В какой-то момент их становится слишком много, и постепенно волосы начинают выпадать, зрение – слабеть, а кости – разрушаться. Развивается характерный набор заболеваний^[101], который по многим признакам напоминает старение^[102]. Умирают такие люди в среднем в 47 лет.

Но самый тяжелый вариант – детская прогерия, носители которой редко доживают до 20 лет. Она проявляется с самого рождения и не оставляет больному шансов на здоровую жизнь. Видов детской прогерии известно несколько, и в основном они тоже вызваны мутациями генов, связанных с хранением и обработкой ДНК в клетке.

Самая известная из этой группы болезней, которую чаще всего имеют в виду, когда говорят о прогерии, – прогерия Хатчинсона – Гилфорда. Носителей этой болезни обычно приводят в качестве образца ускоренного старения: это низенькие люди со сморщенными, клювовидными лицами. С рождения у них появляются разнообразные внешние признаки старости^[103]: волосы выпадают, изменяется пигментация кожи, суставы раздуваются, как при артрите. Клетки таких пациентов несут мутации в гене^[104] ламина А – белка, который прикрепляет ДНК к оболочке клеточного ядра изнутри. Мутантная версия белка намертво застревает в оболочке, из-за чего та деформируется^[105], нити ДНК теряют укладку и запутываются, а клетка не может делиться без ошибок. В такой ситуации все ткани и органы тела стареют с одинаковой скоростью.

Наблюдая за больными прогерией как за моделью старения, мы видим, что все случаи этих заболеваний вызваны поломками в ДНК, вне зависимости от того, из-за чего они возникают. Это означает, что мутации, с одной стороны, не настолько серьезная проблема, чтобы не позволить организму выжить, но, с другой стороны, их самих по себе достаточно, чтобы ускорить старение и привести к преждевременной смерти.

Лечить прогерию мы пока не умеем, можем разве что компенсировать эффект от мутаций. Например, для больных синдромом Хатчинсона – Гилфорда недавно разработали первый препарат, который запрещает мутантному ламину А заякориваться в мембране. В результате удалось снизить^[106] смертность пациентов в 10 раз: с 33,3 до 3,7 % в течение двух лет. Тем не менее такие лекарства едва ли помогут справиться со старением обычным людям – они призваны исправить точечные дефекты в работе клеток, которые встречаются только при прогерии определенного типа, но не характерны для старения в целом.

Зато клетки больных прогерией могут стать хорошим модельным объектом. По крайней мере, на них иногда проверяют^[107] потенциальные "таблетки молодости", например тот самый рапамицин, который тестируют на собаках из проекта Dog Aging Project.

Чтобы окончательно победить прогерию, нужно добраться до ее главной причины – мутаций, и научиться бороться с ними напрямую. Этого можно было бы достичь с помощью генной терапии, то есть "ремонта" ДНК in vivo – запустить в клетки пациентов систему генетического редактирования, которая починит мутацию, ответственную за развитие болезни.

Пока что эту технологию пробуют только на модельных животных, и результаты первых экспериментов, с одной стороны, обнадеживают, а с другой – обнажают неочевидные трудности на пути к ремонту организма в целом.

Сами по себе мыши прогерией не болеют, но ее можно у них вызвать, если внести в ген ламина А характерную мутацию. Получившиеся прогероидные мыши стареют по тому же принципу, что и люди: всеми органами одновременно. У них сморщивается кожа, хуже заживают раны и атрофируются мышцы. Ученые разработали^[108] для таких мышей методику генной терапии: им вводили в кровь систему генетического редактирования CRISPR / Cas9 – это группа молекул, которые прицельно связываются с необходимым местом в ДНК и вырезают оттуда участок мутантного гена.

Отредактированные мыши прожили на 25 % дольше, чем их прогероидные сородичи, и выглядели более молодыми – например, не так быстро теряли вес и интерес к грумингу.

Правда, возникло одно недоразумение^[109]. Экспериментальные мыши умерли по совершенно неожиданной причине – от запора. При подробном рассмотрении выяснилось, что их тело получилось отремонтировать неравномерно, потому что не все органы одинаково хорошо снабжаются кровью. В пищеварительной системе мышей, где много сосудов, лечение сработало, и кишечник стал работать, как в молодости. А вот в нервную систему, которая не контактирует с кровью напрямую, молекулы CRISPR / Cas9 не добрались. В результате нейроны, которые должны подавать кишечнику сигнал сокращаться, состарились быстрее, чем собственно клетки кишечника. Нервная система потеряла контроль над пищеварительной, что и вызвало смертоносный запор.

Сегодня генную терапию уже начали использовать для лечения разных болезней, например рака и атеросклероза. И, как и следовало ожидать, то и дело слышатся разговоры о том, что рано или поздно генетическое редактирование можно будет использовать не только для лечения ускоренного старения, но и для продления жизни тем, кто стареет в обычном темпе. Мы еще будем подробно говорить о том, какие именно гены имело бы смысл "починить" у людей, но уже сейчас понятно, что сначала придется придумать, как ремонтировать организм человека равномерно – чтобы не вышло, как с экспериментальными мышами.

Ненаглядное пособие

Коль скоро изучение тех, кто стареет быстро, не дает готового рецепта молодости, можно обратиться к другому крайнему случаю и посмотреть, чем особенны те, кто стареет медленно, то есть долгожители. Последняя волна интереса к ним поднялась после исследования итальянца Клаудио Франчески в 2004 году: вместе с коллегами он обнаружил^[110] на Сардинии "горячую точку" долголетия – регион, в котором были сконцентрированы долгожители.

Исследователи подсчитали, как распределена средняя продолжительность жизни по острову, и построили диаграмму, на которой она была обозначена градиентом синего цвета. И оказалось, что в восточной части острова, в провинции Нуоро, есть область, где до 105 лет доживает в три раза больше людей, чем в среднем на острове. Эту область назвали "голубой зоной".

Идеей "голубой зоны" вдохновился журналист National Geographic Дэн Бюттнер и отправился на поиски новых областей долголетия. Он нашел^[111] еще три места, которые позже официально признали^[112] удовлетворяющими всем критериям "голубой зоны": японский остров Окинава, греческий остров Икария и полуостров Никойя в Коста-Рике.

Еще одну область долголетия позже отыскали в Калифорнии – это община церкви адвентистов седьмого дня. Ее сложно формально считать "голубой зоной", поскольку она географически не изолирована. Тем не менее ее часто включают в этот список. Своим существованием пятая зона, вероятно, обязана суровым ограничениям, которые церковь накладывает на жизнь своих прихожан: в общине запрещены курение и алкоголь и весьма приветствуется вегетарианство.

Еще в своей первой работе, посвященной "голубой зоне", Франчески с коллегами обратили внимание на то, что области аномального долголетия, как официально признанные, так и неподтвержденные (в России к ним относятся, например^[113], Северный Кавказ и Алтай), обычно расположены в горах. Ученые предположили, что эти области изолированы от соседей, поэтому в них чаще заключаются близкородственные браки. Из-за этого в горных популяциях могут скапливаться варианты генов, которые способствуют долгой жизни и защищают своих носителей от возрастных заболеваний.

Другие же исследователи "голубых зон" подошли к вопросу с другой стороны. Их интересовало, чем образ жизни обитателей этих мест отличается от остальных и можно ли из него вывести "рецепт" долголетия.

Дэн Бюттнер составил^[114] для своих читателей такой список правил долгой жизни: естественное движение (не спорт, а обычная ходьба и физкультура), осмысленность (цель в жизни), дауншифтинг (избавление от повседневных стрессов), ограничения в питании (80 % калорий от нормы), растительная диета, алкоголь (в небольших количествах), религиозность, любовь к близким, социальные связи (прочный и благотворно влияющий круг общения).

Мы оставим в стороне рассуждения о том, в какой степени возможно сочетать эти жизненные принципы (например, употребление алкоголя с религиозностью). К тому же многие из этих факторов и их влияние на продолжительность жизни нам еще представится повод обсудить на страницах этой книги. Пока что давайте зададимся другим вопросом: возможно ли вообще на основе обитателей "голубых зон" или любых других долгожителей сформулировать универсальные правила долголетия?

Говоря о долгожителях, важно помнить, что это крайне неоднородная группа. И далеко не все они похожи на вечно молодых: среди них не больше 25 %^[115] сохраняют умственные способности и психическое здоровье. Эти люди очень разные с биологической точки зрения: два случайно выбранных долгожителя отличаются друг от друга сильнее, чем два "обычных" человека.

Увидеть эти различия можно, измерив почти что угодно^[116], например уровень гормонов щитовидной железы^[117] в крови. Логично было бы ожидать, что с возрастом разброс значений будет снижаться, поскольку выживать будут самые крепкие люди, но он, напротив, увеличивается. Дело в том, что каждая дополнительная секунда жизни – это очередная поломка или починка внутри организма, новая болезнь или микроскопический клеточный конфликт, и у каждого человека их набор уникален. Даже генетически идентичные близнецы с возрастом начинают по составу крови все сильнее отличаться друг от друга^[118].

Американский писатель Джон Мэйсон однажды сказал: "Зачем становиться копией, если вы рождены оригиналом?" – видимо, как наставление грядущим поколениям и призыв не копировать своих отцов. Датский геронтолог Суреш Раттан перефразировал это высказывание применительно к долгожителям и особенностям их организмов: "Мы все рождаемся копиями, а умираем уже оригиналами". И, судя по результатам измерений, чем дольше живем, тем оригинальнее становимся.

Но коль скоро все долгожители не похожи друг на друга, на кого из них ориентироваться? Рекордсменка Жанна Кальман, как говорят, всю жизнь курила, пока зрение позволяло ей поджигать сигарету. Еще она любила шоколад и не отказывала себе в вине. Значит ли это, что курение, шоколад и сигареты помогают прожить 122 года? А адвентисты седьмого дня из Калифорнии, напротив, не пьют и не курят. С кого брать пример?

В погоне за секретом долголетия не стоит забывать, что обитатели "голубых зон" бóльшую часть своей жизни провели в условиях, весьма далеких от современных мегаполисов, где живет большинство желающих воспроизвести их результаты. Например, среди итальянских долгожителей, которых исследовал^[119] Франчески, 65 % закончили лишь 8 классов школы (остальные – и того меньше), поскольку родились на границе XIX и XX веков. Соответственно, многие из них занимались низкоквалифицированным трудом – были домохозяйками, фермерами, рыбаками, крестьянами и разнорабочими. Лишь 25 % служили управляющими или клерками. Они пережили две войны, провели бóльшую часть жизни на ногах (в соответствии со своей профессией) и питались местными фермерскими продуктами, набор которых жестко зависел от времени года (поскольку холодильников у них не было). Я более чем уверена, что никто из читающих эту книгу и даже ни один из посетителей интернет-сайтов с "рецептами долгой жизни" не планирует провести ее именно таким образом.

Сам же Франчески, который много общался с долгожителями, не смог найти почти никаких особенностей в их образе жизни. Расспросы о пищевых привычках этих людей ни к чему не привели, равно как и разговоры про их половую жизнь. Ученый винит во всем ту же старость, а именно проблемы с памятью: долгожителям сложно воспроизвести события, которые произошли десятки лет назад. Тем не менее итальянский исследователь выделил несколько общих закономерностей.

Так, несмотря на то что долгожители питаются самой разной пищей, меню большинства из них ближе к вегетарианскому: они едят много овощей, яиц и сыра, но мало мяса. Впрочем, для сельских жителей в этом рационе нет ничего необычного. Кроме того, долгожители много времени проводят в движении: ходят пешком, ездят на велосипеде или занимаются работой по дому. Наконец, они очень консервативны – готовят еду одними и теми же способами, едят маленькими порциями, соблюдают жесткий режим дня и спят строго по часам. Поэтому, например, они не испытывают проблем со сном и не страдают бессонницей – распространенной среди жителей мегаполисов. Но на такой маленькой выборке очень сложно однозначно определить, является ли четкий режим дня особенностью именно долгожителей, или это общее правило, продиктованное жизнью на природе в традиционном сообществе.

Тем не менее исследования долгожителей продолжаются – если не для того, чтобы найти призрачные "секреты активного долголетия", то для того, чтобы разобраться, какие механизмы старения в их теле работают, а какие – молчат. Почти половина долгожителей доживает^[120] до 80 лет, еще не страдая ни одним возрастным заболеванием. А некоторым (15–30 %) удается избежать их и в 100 лет. Таким образом, в их случае становится дольше не только сама жизнь (lifespan), но и здоровая ее часть (healthspan) – то есть их кривая выживаемости не только сглажена, но и сдвинута влево, поскольку их старение начинается позже. А значит, они могли бы стать хорошим примером для подражания – как только мы найдем в работе их организмов хоть что-то общее.

Вычисляем старость смолоду

Больные прогерией и долгожители находятся на противоположных полюсах старения, и их беды и достижения имеют мало отношения к остальным, среднестатистическим людям, которые находятся в "серой зоне" между однозначно ускоренным и замедленным старением. Однако именно обычные люди формируют спрос на таблетки от старости. И чтобы пробовать на них эти таблетки, нужно научиться определять скорость их старения в реальном времени, не дожидаясь, пока они пополнят или не пополнят ряды долгожителей.

Для этого геронтологи пытаются высчитывать биологический возраст, который – в противовес хронологическому – должен отражать "настоящее" положение организма на графике выживаемости. Измеряя биологический возраст через определенные промежутки времени, можно выявить и динамику старения для конкретного человека: соответствует ли она обычному старению, замедленному или ускоренному.

Я посвящу отдельную главу во второй части книги разным маркерам биологического возраста – приметам и параметрам, с помощью которых его можно подсчитать. Ими могут быть, например, набор бактерий в кишечнике, длина теломер или количество хронических болезней. Их существует множество, все они дают разные оценки, и геронтологи до сих пор не определились с тем, какой из них надежнее.

В то же время важно помнить, что никакого биологического возраста на самом деле не существует. Внутри организма человека не заложено никакого заводного механизма, который вел бы обратный отсчет. Биологический возраст не предсказывает будущее, с его помощью нельзя определить, когда умрет организм, и уж тем более каким образом. С помощью тех или иных тестов мы снимаем не какую-то объективную мерку, а лишь делаем вероятностный прогноз, и выбор того или иного маркера влияет только на его точность.

Тем не менее подобные измерения позволяют подтвердить или опровергнуть наши догадки о скорости старения людей. Так Клаудио Франчески подсчитал^[121], что долгожители в среднем на 8,6 года моложе своего календарного возраста – то есть действительно стареют медленнее, чем положено.

Примеры ускоренного старения Франчески нашел и среди людей, которые не страдают прогерией. Оказалось, что и другие заболевания могут ускорять течение биологического времени. Например, у носителей синдрома Дауна довольно рано возникают разные возрастные болезни, например проблемы со зрением, аутоиммунные заболевания и по меньшей мере в 50 %^[122] случаев развивается болезнь Альцгеймера. Как выразились Франчески и его соавторы в одной из статей^[123], такие люди "напрямую переходят от педиатра к гериатру, перепрыгивая почти целиком положенный им долгий период здоровой взрослой жизни". По последним оценкам, биологический возраст у людей с синдромом Дауна в среднем^[124] на 6,6 года больше, чем у их сверстников.

Ускорить старение могут и ненаследственные болезни, например онкологические. У тех, кто в детстве перенес рак, чаще встречаются^[125] нарушения в работе эндокринных желез и сердечно-сосудистой системы, чем в среднем у их сверстников. Насколько тяжелыми окажутся последствия, зависит и от хода лечения: удалось ли пациентам обойтись химиотерапией или же потребовались операции и трансплантация органов. Сама по себе борьба с раком повышает^[126] биологический возраст человека, иногда даже на целых 20 лет. Но после окончания лечения он часто возвращается к нормальным значениям, что еще раз показывает: то, что мы называем биологическим возрастом – на самом деле оценка риска умереть, а вовсе не диагноз и не приговор. Как, впрочем, и хронологический возраст.

ВИЧ-инфекция тоже оказалась связана со старением. Франчески обнаружил^[127], что, даже если ее носители принимают антиретровирусные препараты, то есть не страдают симптомами СПИДа, их биологический возраст все равно обгоняет календарный на 13 лет. Часть этого эффекта можно было бы списать на внешние факторы – например, социальный статус и финансовое неблагополучие, – поэтому Франчески отобрал группу людей, которые ведут похожий образ жизни, но не заражены вирусом. Они оказались старше календарного возраста лишь на 5,5 года. Для проверки своего метода Франчески исследовал группу доноров крови, которые прошли проверки на наличие инфекций и здоровый образ жизни. Доноры оказались в среднем на 7 лет моложе, чем ожидалось.

Получается, что повлиять на биологический возраст могут самые разные патологические состояния, как врожденные (вроде синдрома Дауна), так и приобретенные (например, СПИД). Поэтому Франчески предположил^[128], что болезни и старость ничем принципиально не отличаются: вторая есть лишь концентрат первых. В таком случае борьбу со старостью логично начинать с возрастных болезней: причины те же, методы должны быть те же, но их эффективность отследить гораздо проще. В этом смысле он возвращает нас к медицинскому подходу: предлагает бороться с отдельными болезнями, а не со старостью в целом.

И все-таки они экспериментируют

Для проблемы слишком долгой жизни, которая осложняет наши исследования старения, мы уже придумали несколько решений – можно исследовать крайние случаи или сосредоточиться на скорости старения конкретных людей. Но на этом трудности не заканчиваются.

В природе не существует двух одинаковых живых организмов. Даже две клетки, которые получились в результате симметричного деления, по множеству параметров отличаются друг от друга. Что уж тогда говорить о людях! И если мы хотим узнать, как наша таблетка влияет на биологический возраст, то должны прежде убедиться, что никакие другие факторы на него влиять в ходе эксперимента не будут. Но старение – процесс многогранный, и не всегда ясно, какие именно параметры нам нужно контролировать. Если мышей еще можно посадить в клетку и создать им абсолютно одинаковые условия жизни, то с людьми так не поступишь. Каждый из испытуемых будет жить своей жизнью, непохожей на жизнь соседа, и поди потом пойми, что именно помогло или помешало ему эту жизнь продлить.

Самые показательные эксперименты над людьми пока что поставила история. Классическим примером здесь может служить еще одно исследование, связанное с голоданием, где в роли экспериментатора выступила Первая мировая война, а участниками стали жители Копенгагена, которые страдали от перебоев с поставками продуктов. После войны правительственный советник по продовольствию подсчитал^[129], что люди во время войны умирали на треть реже, чем в довоенное мирное время.

Казалось бы, вот, природа подбрасывает нам готовые результаты эксперимента. Но стоит ли им доверять? В эту ситуацию могло вмешаться множество факторов, которые никто не учитывал. Например, жители города могли испытывать – и наверняка испытывали – повышенный психологический стресс. Или же среди людей, которые остались в городе во время войны, оказалось больше женщин, которые в среднем живут дольше, чем мужчины. А может быть, дело вовсе не в ограничении калорий, а в изменении соотношения каких-то продуктов в рационе.

Получается, что чем старше исследование, тем дольше оно продолжается и тем, казалось бы, больше пользы может нам потенциально принести. Однако чем раньше оно началось, тем дальше оно от стандартов клинических испытаний и тем меньше у нас шансов проверить его качество.

Третья трудность в экспериментах с людьми может поначалу показаться несерьезной, однако порой именно она сильно подводит исследователей. Это капризы испытуемых.

Наглядный пример того, как человеческая природа торжествует над замыслом эксперимента, – проект CALERIE^[130], целью которого была попытка изучить, как влияет ограничение калорийности пищи на людей в реальном времени. Несколько лет назад в рамках этого проекта ученые запустили очередное клиническое исследование: отобрали волонтеров с небольшим избытком веса и расписали для них индивидуальные программы питания. За два года участники эксперимента должны были ограничить свой рацион до 75 % от количества ежедневных энергозатрат. При этом исследователи регулярно измеряли разные маркеры их биологического возраста, пытаясь отследить изменения на небольшом отрезке времени.

Но аккуратно спланированный эксперимент столкнулся с непредвиденными проблемами. Как пожаловался один из руководителей проекта на недавней конференции, "испытуемые отказываются так мало есть". За два года они снизили^[131] калорийность своего рациона всего на 12 % вместо требуемых 25 %, то есть осилили всего половину необходимых ограничений. И несмотря на то, что результаты эксперимента оказались скорее позитивными – люди не испытывали серьезных побочных эффектов, зато у них снизился риск сердечно-сосудистых заболеваний, – исследователи все равно не достигли своей цели. И едва ли они в силах это изменить: контролировать все приемы пищи испытуемых и пресекать их поползновения съесть что-то еще в перерывах между завтраком и обедом – задача невыполнимая.

С учетом всех нюансов, которые делают эксперименты с людьми практически невозможными, кажется удивительным, что кто-то их все-таки проводит. Правда, для этого ученым приходится тщательно маскировать исследования старения под настоящие медицинские испытания: то есть проверять свои гипотезы об эффективности таблеток от старости на примере конкретных болезней.

Для начала нужно выбрать какой-то реальный симптом – хорошо, если бы он был как-то связан с возрастом, – например, воспаление суставов, атрофия тимуса (железы, которая производит часть иммунных клеток) или диабет.

Затем нужно подобрать вид лечения, который мог бы стать "таблеткой от старости" и в то же время облегчить течение болезни. Например, сейчас таким образом тестируют сенолитики – препараты, которые убивают старые клетки. А старые клетки вызывают множество патологических процессов, например таких, которые сопровождают сахарный диабет. Поэтому сенолитики нацелены на двух зайцев разом: маленького – диабет, и большого – старение в целом.

Дальше потребуется найти волонтеров и собрать о них максимальное количество данных, чтобы потом можно было исключить влияние их здоровья и образа жизни на ее продолжительность. И в процессе лечения придется следить не только за течением самой болезни-мишени, но и за маркерами биологического возраста, чтобы обнаружить раннее влияние на процессы старения. Так, например, недавно группа ученых проводила исследование по восстановлению тимуса и совершенно неожиданно обнаружила, что испытуемые помолодели (биологически) на пару лет.

Ну и наконец, по окончании исследования хорошо бы не терять испытуемых из вида, чтобы не пропустить отдаленные последствия лечения – вдруг они и правда проживут дольше, как участники Миннесотского эксперимента?

Эта стратегия выглядит беспроигрышной. Если пилотные исследования пройдут успешно, то у нас по меньшей мере появится способ защитить стариков от диабета и воспаления суставов. В то же время мы получим данные о том, как организм пациентов реагирует на эти лекарства, есть ли от них побочные эффекты и какова их безопасная доза. А еще чуть позже увидим, как изменилась продолжительность жизни участников этих исследований.

И даже если первоначальный эксперимент преследовал другие цели (как в случае с Миннесотским экспериментом), то к моменту, когда мы будем (если будем) готовы проводить настоящие исследования настоящих таблеток от старости, мы сможем опереться на результаты предыдущих исследований. А значит, будет проще получить разрешение этических комитетов, убедить инвесторов и привлечь участников.

Таким образом, несмотря на все препятствия, которые мы чиним сами себе на пути к продлению жизни, у нас все же есть идея, как их можно обойти. Правда, даже с помощью этого хитрого плана разработка таблеток от старости займет как минимум десятки лет – что, конечно, меньше, чем 120 лет, о которых мы говорили в начале главы, но больше, чем могут позволить себе многие исследователи и инвесторы.

5. Дорога в обход: Можно ли ускорить науку

В раннем детстве, как и всем детям, мне очень нравилось копать и находить клады. Копать я люблю до сих пор, но это совсем другая история. А тогда я стремилась находить их снова и снова и мечтала стать археологом. Но, будучи ребенком начитанным, я уже тогда понимала, что археология не сводится к одной только работе лопатой. И потому поинтересовалась у отца, можно ли мне стать археологом, не любя историю – потому что читать про полководцев, которые пошли на восток, а потом на запад, а потом снова на восток, мне было совсем неинтересно. Отец в ответ грустно покачал головой, и археологом я не стала.

В геронтологии, как и в любой области науки, есть те, кто любит историю, и те, кому интересно только копать. Есть те, кто пытается разобраться в механизмах старения и выстроить цепь событий, которая лежит в его основе, и те, кто сразу бежит пробовать одно лекарство за другим на мышах, а в некоторых случаях – и прямо на себе. Ведь если не тратить время на изучение "матчасти", а заниматься только раскопками, то можно вырыть гораздо больше кладов за короткое время, то есть продлить и спасти множество жизней. Приверженцы этого второго подхода обвиняют фундаментальную науку в медлительности и заявляют, что смогут в ближайшее время сами разработать лекарство от старости, используя один только "метод раскопок".

Иногда их "альтернативные" эксперименты действительно оказываются быстрее классических. Но вот как интерпретировать полученные ими результаты, понятно далеко не всегда – подобно тому, как сложно датировать осколок древнего сосуда и определить, какой цивилизации он принадлежал, если не знать, где и как его раскопали.

Бунт на корабле

О некоторых внутренних проблемах геронтологии мы уже говорили в предыдущих главах: есть трудности с определением старения, исследовать долгожителей долго, а корректный эксперимент на людях поставить сложно. И потому, как бы я ни хотела защитить фундаментальную науку, невозможно не признать: поиски лекарств от человеческой старости пока не привели ни к каким однозначным успехам. Есть животные, которым мы смогли продлить жизнь: мышам – в 2 раза^[132] (3,9 года против обычных двух лет), мухам – в 4 раза^[133], а круглому червю C. elegans – в целых десять^[134]. Тем не менее ни в одном случае речь не идет об отмене старения полностью, да и с людьми похвастать пока нечем.

И хотя геронтология относительно молода по сравнению с физиологией или медициной – например, Национальный институт старения США был основан всего 55 лет назад, – находятся те, кто готов потребовать от этой области науки более впечатляющих результатов.

Главным борцом с классической геронтологией стал Обри ди Грей, ученый из Кембриджа. Свою карьеру он начал как математик, но в 30 лет переквалифицировался в биолога. Он сразу заинтересовался старением и получил докторскую степень за книгу о роли свободных радикалов и митохондрий в старении (подробнее о них – в главе "Виноват стресс"), но позже разочаровался в фундаментальных исследованиях и перебрался на другую сторону баррикад. Теперь в своих обличительных статьях^[135] ди Грей обвиняет бывших коллег в том, что они сознательно тормозят прогресс, споря о теориях старения, вместо того чтобы бросить все свои силы на поиск лекарства.

Другой корень этой проблемы, по мнению ди Грея, – "наверху", там, где сидят люди, которые выделяют средства на исследования. Инвесторам нужен легкий и быстрый результат. Их можно впечатлить конкретными историями – своих родственников и друзей, которые пострадали от возрастных болезней. Поэтому финансировать борьбу с отдельными недугами – будь то рак или атеросклероз – гораздо проще и прибыльнее, чем пытаться отложить старение. Лекарство от атеросклероза очень легко проверить: бляшки в сосудах либо исчезают, либо нет, и времени на это уходит совсем немного. А вот инвестор, который вкладывает деньги в борьбу за вечную молодость, вынужден ждать столько же, сколько и экспериментатор, – по меньшей мере десятки лет.

В чем-то ди Грей, безусловно, прав. Многие геронтологи действительно боятся переходить к практическим исследованиям. Вот как, например, развиваются события в области борьбы с болезнью Альцгеймера – одной из самых загадочных возрастных болезней. В конце 2018 года двое геронтологов попробовали выяснить^[136], почему многие подающие надежды средства против Альцгеймера не доходят до клинических испытаний. Они обзвонили с этим вопросом своих коллег, а те в ответ рассказали, что просто боятся провала.

На борьбу с болезнью каждый год тратится огромное количество денег (в том числе половина годового бюджета Национального института старения), а журналы публикуют десятки статей о провалившихся лекарствах. В такой ситуации на каждом, кто запустит испытание своего препарата, лежит тяжелая ответственность: с одной стороны, оправдать вложенные деньги, а с другой – не допустить побочных эффектов и летальных исходов. Ведь пациент с болезнью Альцгеймера может прожить достаточно долго, а если он скончается в процессе испытания лекарства, авторам эксперимента придется держать ответ перед его родственниками, СМИ и инвесторами. Такую ответственность далеко не все готовы взвалить на свои плечи. Можно предположить, что и с исследованиями старения в целом дело обстоит похожим образом.

Однако ди Грей утверждает, что денег для поисков лекарства от старости выделяется все же недостаточно. В 2019 году бюджет Национального института старения составил^[137] около трех миллиардов долларов. Для сравнения: на борьбу со СПИДом в 2019 году США потратили^[138] 34,8 миллиарда долларов. При этом СПИДом болеет всего один миллион американцев, а старость грозит всем, кто сможет до нее дожить. Ди Грей подсчитал, что каждый день от старости (точнее, от сопутствующих ей болезней) по всему миру умирает около 100 000 человек – и эту цену, по его словам, мы платим за каждый день промедления.

Метод черепахи

Фундаментальной науке есть что сказать в свое оправдание: как можно пробовать на человеке какие-то лекарства, если мы до сих пор не договорились о том, как измерить результат? И как можно предотвратить старение, если до сих пор неизвестно, в чем его причина?

Ди Грей, однако, предлагает^[139] подойти к проблеме с другой, инженерной точки зрения. В своих выступлениях и работах он описывает тело человека как сложную машину и призывает относиться к нему соответственно. Винтажные автомобили, говорит он, живут гораздо дольше, чем задумывали их создатели, потому что мы заменяем в них "постаревшие" детали на новые. Осталось научиться производить те же манипуляции с человеком: здесь прикрутим, там подкрасим, изношенные органы вырастим заново, накопившиеся старые клетки удалим, внеклеточные отложения веществ растворим и так дальше без конца.

Такой подход позволяет не тратить время на поиск причин старения, а переходить сразу к ремонту. При этом ди Грей уверен в том, что старение удастся если не отменить, то отложить вне зависимости от того, определим мы его причины или нет. Ученый полагает, что для успеха достаточно, чтобы люди старели чуть медленнее, чем развивались методы борьбы со старением. Если, скажем, мы научимся увеличивать жизнь 70-летнего человека еще на 25 лет, а за 24 года сможем изобрести способ продлить ее еще на 25, то смерть нас никогда не догонит, как Ахиллес не смог догнать черепаху.

Ди Грей открыл дверь в геронтологию для множества желающих побороться со старением. Среди них есть и биологи, которые разочаровались в фундаментальной науке, но большинство не имеют ни биологического, ни медицинского образования и приходят в эту область из других специальностей, принося с собой альтернативные взгляды на проблему.

Это сообщество очень разнообразно. В нем есть, например, биохакеры – люди, которые пытаются поставить эксперимент на самих себе, принимая разные комбинации препаратов, часто без назначения врача, и трансгуманисты, которые работают над "совершенствованием" человека. К бессмертию они движутся каждый своей дорогой: кто-то принимает не до конца проверенные лекарства, а кто-то, например, пытается создавать "цифровых аватаров" – своих программных двойников, которые предположительно способны прожить дольше, чем биологическое тело. Кроме экспериментаторов-одиночек, в сообществе то и дело возникают независимые объединения специалистов, которые собирают воедино данные о борьбе со старением и запускают собственные испытания разных методов. В России это, например, фонды "Наука за продление жизни" и "Фонд содействия продлению жизни".

Не все они придерживаются тех же взглядов на проблему старения, что и ди Грей. Каждое течение предлагает свой маршрут, по которому стоит идти к бессмертию. Тем не менее их всех объединяет стремление найти обходные пути, которые помогут обогнать фундаментальную геронтологию, оставив ее наедине со своими неразрешимыми трудностями.

Манифест спасения

Сторонники "альтернативного подхода" предлагают обходные пути, которые, по их мнению, помогут ускорить путь к вечной жизни:

1. Перераспределить деньги. Чтобы восстановить справедливость и добрать недостающие суммы для исследований старения, ди Грей основал собственный фонд^[140] SENS. Эта аббревиатура отражает его основной подход к старению: "стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами" (strategies of engineered negligible senescence). Она же напоминает английское слово "sense" – смысл, что позволяет ди Грею бесконечно играть словами. Например, название одной из его программных статей – "Time to talk SENS"^[141] – звучит неоднозначно: и как "Пора уже вразумиться", и как "Время поговорить о SENS".

Идея фонда SENS состоит в том, чтобы перевести фокус с теоретических исследований на практические и распределять финансирование между проектами, основываясь лишь на том, насколько сильно они могут приблизить нас к открытию лекарства от старости. Среди проектов SENS, например, есть премия "Мафусаилова мышь" за способ максимально продлить жизнь лабораторной мыши. Эту премию, в частности, получила группа Анджея Бартке, чьи мыши прожили 1400 дней – благодаря мутации в рецепторе гормона роста и низкокалорийной диете.

Фонд SENS существует на частные пожертвования. Поэтому существенную часть своего времени ди Грей проводит в поездках по миру, выступает на конференциях и агитирует людей. Несмотря на это, он считает, что денег в науке о старении все еще недостаточно.

2. Объединить усилия. Аналог SENS есть и в России – это фонд^[142] "Наука за продление жизни" Михаила Батина. Правда, он следует другой стратегии: не особенно отвлекаться на мышей, а сразу перейти к людям. При поддержке фонда возник проект Open Longevity, который призван объединить усилия пациентов, врачей и геронтологов в поисках способа продлить жизнь.

Open Longevity предлагает всем желающим стать участниками "распределенного" клинического исследования: сдать анализы на некоторые маркеры, отражающие состояние их здоровья, а потом протестировать на себе какую-нибудь процедуру, например один из вариантов диеты. В процессе они могут пересдавать анализы, консультироваться у врачей и отправлять результаты геронтологам-аналитикам. Open Longevity просто предоставляет платформу, на которой все участники эксперимента могут взаимодействовать и обмениваться данными.

Таким образом авторы проекта надеются решить проблему разнородности людей. Коль скоро мы не можем стандартизировать условия эксперимента и посадить в одну клетку сотню одинаковых людей, чтобы кормить их одинаковой едой или лечить одними и теми же препаратами, нужно экспериментировать на волонтерах и собирать о них побольше данных. Тогда можно будет потом построить модель, в которой учесть все возможные факторы, и уже на их фоне искать эффект от той или иной диеты или лекарства. Такой подход предлагает "заглушить" низкое качество эксперимента большим количеством данных.

3. Наметить план действий. В 2006 году в статье "Время говорить о SENS" ди Грей вместе с другими геронтологами сформулировал основные направления, в которых должна двигаться наука о старении. Смысл новой концепции заключался в том, чтобы, оставив в стороне причины старения, выделить основные его признаки для организма человека и разработать отдельное оружие против каждого из них. Иными словами, ученые попробовали составить список главных неполадок в человеческом организме, которые подлежат ремонту или замене. Всего обозначили девять "мишеней":

1. Мутации в ядерной ДНК.

2. Мутации в митохондриальной ДНК.

3. Накопление продуктов обмена веществ в клетке.

4. Накопление токсичных веществ вне клеток.

5. Старение межклеточного вещества.

6. Старение клеток.

7. Гибель клеток.

8. Старение иммунной системы.

9. Старение системы гормональной регуляции.

Для каждой из них авторы статьи предложили свой план ремонта. Например, иммунную систему они собирались восстанавливать с помощью сигнального вещества интерлейкина-7, а дефицит клеток в тканях планировали восполнять введением новых стволовых клеток.

Концепция SENS не получила широкого распространения, однако подала полезный пример – бороться с врагом проще, когда известны все его слабые места. И семь лет спустя вышла другая программная статья^[143] – плод размышлений уже академических геронтологов, – на которую сегодня опираются все исследования старения. Перечень их точек атаки на старение во многом повторяет список ди Грея и является, по сути, его усовершенствованной версией:

1. Нестабильность генома (мутации).

2. Укорочение теломер.

3. Эпигенетические изменения ("закрытие" и "открытие" доступа к генам в клетках).

4. Накопление сломанных белков.

5. Гипертрофированная реакция клеток на питательные вещества.

6. Поломка митохондрий.

7. Старение клеток.

8. Истощение пула стволовых клеток.

9. Нарушение межклеточной коммуникации.

В этом смысле можно сказать, что "альтернативный" подход к старению существенно подтолкнул "традиционную" науку. Ведь как только появляется конкретный перечень мишеней, можно начинать прицельные исследования, требовать отчета по каждому из пунктов и анализировать, что именно тот или иной подход дал для борьбы с той или иной приметой старения. Этим среди прочего занимается "Фонд содействия продлению жи�

Научный редактор Сергей Ястребов

Редактор Валентина Бологова

Иллюстрации Олега Добровольского

Художественное оформление и макет Андрея Бондаренко

Издатель П. Подкосов

Руководитель проекта А. Казакова

Корректоры И. Астапкина, О. Петрова

Компьютерная верстка А. Фоминов

Оформление обложки и макет А. Бондаренко

Графики и схемы А. Жигулин

© Лосева П., 2020

© Бондаренко А., художественное оформление, макет, 2020

© ООО "Альпина нон-фикшн", 2020

Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

* * *

Серию PRIMUS составят дебютные просветительские книги ученых и научных журналистов. Серия появилась благодаря совместной инициативе "Книжных проектов Дмитрия Зимина" и фонда "Эволюция" и издается при их поддержке. Это межиздательский проект: книги серии будут выходить в разных издательствах, но в едином оформлении. На данный момент в проекте участвуют два издательства, наиболее активно выпускающих научно-популярную литературу: CORPUS и АЛЬПИНА НОН-ФИКШН.

Моим родителям, которые научили меня рассказывать истории

Введение

Про пессимистов и оптимистов

Сможем ли мы победить старение? Неизвестно. На этом можно было бы и закончить эту книгу, но я все-таки попробую рассказать подробнее.

Когда журналист вроде меня приходит к ученому-геронтологу с таким вопросом, то неизменно застает его врасплох. Как на такой вопрос ни ответь, все равно выйдет плохо. Если ученый скажет "да", то ему потом придется долго объяснять, почему мы еще не достигли бессмертия, раз у него уже есть ответ. Если он скажет "нет", то не только понизит свои шансы на следующие интервью (увы, многие любят науку на грани фантастики), но и вызовет новые вопросы: например, зачем он занимается проблемой старения, если сделать все равно ничего нельзя.

Говоря о старении и вечной молодости, мне, конечно, очень хочется разделить всех ученых на оптимистов и пессимистов, потому что из этого можно было бы выстроить простой и красивый сюжет. Но, увы, сколько я за ними не наблюдала, геронтологи не делятся на тех, кто пророчит нам верную победу или горькое поражение. Они, скорее, делятся на тех, кто делает вид, что знает ответ, и тех, кто предпочитает молчать.

Ко вторым относится подавляющее большинство ученых, которых я видела, слышала и читала. Вне зависимости от того, какой теории они придерживаются, они как будто уворачиваются от прямого вопроса о бессмертии и не дают четких ответов. Некоторые из них честно признаются: мы пока ничего сказать не можем. Другие уверяют: все обязательно случится – когда-нибудь.

Те же, кто решительно заявляет о том, что нашел окончательный ответ, не выглядят убедительно. Я видела ученых, которые заявляли с кафедры, что бессмертие невозможно, а затем их за той же самой кафедрой сменяли другие – и, загадочно улыбаясь, говорили, что достижение бессмертия – дело ближайших десятилетий. Однако со стороны и то и другое кажется лишь дешевым способом привлечь внимание. Если кто-то уверяет, что у него есть решение проблемы вечной жизни, – он, скорее всего, либо мечтатель, либо шарлатан, либо пытается скрыть, что не получил серьезных научных результатов.

Поэтому и сам вопрос о том, будем ли мы жить вечно, задавать бесполезно. Хоть он и возникает неизбежно у каждого из нас, отвечать на него всерьез пока рано. Другое дело, что в этой области есть и другие вопросы, и с ними все намного интереснее.

Про хаос и запчасти

Во времена моего детства было принято вешать в каждой комнате часы. Ночами я лежала без сна и слушала бесконечное тиканье. Меня, как и многих детей, пугала темнота за дверью и тишина, но часы раздражали больше всего. Я бы многое отдала тогда, чтобы заставить их замолчать. Сейчас я живу в другом доме, и в моих часах давно нет батарейки, но я помню, что где-то далеко они продолжают тикать. И теперь меня еще больше раздражает этот звук, потому что я знаю: сколько их ни выключай, время все равно не остановишь. Тем не менее мне сложно поверить, что мы так же бессильны перед временем, как маленькая девочка перед часами, висящими высоко под потолком. И я продолжаю задавать вопрос.

Почему стареет человек? В поисках ответа я поехала на международную конференцию геронтологов и за три дня услышала немало версий, но все они слабо походили друг на друга. Каждый исследователь выдвигал своего кандидата на титул виновника старения: это могли быть гены, еда, токсины и десятки других вариантов – и предлагал мобилизоваться на борьбу с ним как единственной преградой на пути к бессмертию.

К концу первого дня конференции число противоборствующих лагерей в моих конспектах перевалило за дюжину. Эти люди посвятили проблеме старения десятки лет своей жизни, они могли рассказать в подробностях, как именно стареют человек, мышь, червь, муха, тропическая рыба, личинка комара – но не могли договориться о том, почему это происходит.

Возможно, подумала я, будет проще получить ответ на вопрос "как?": как продлить жизнь человека и приблизить его к вечной молодости? Оказалось, на этот вопрос многие геронтологи отвечают охотно, и вариантов здесь тоже множество: в зависимости от причины старения, которую считает главной тот или иной ученый, он предлагает свой способ с ним справиться. Впрочем, они даже не особенно спорят друг с другом, а следят за тем, чей способ на поверку окажется эффективнее.

Вместе с тем и в околонаучном сообществе по части продления жизни царит хаос. Вот женщина по имени Элизабет Перриш вводит в свой организм вирус, несущий ген теломеразы: результаты неоднозначны, но она собирается таким же способом лечить пожилых людей от болезни Альцгеймера и атеросклероза. Вот в США после предостережений Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (которое, подобно нашему Минздраву, предупреждает граждан о вреде курения и прочих угрозах их здоровью) закрылись несколько стартапов по переливанию старикам крови от молодых доноров – основатели компании, кажется, действительно рассчитывали, что это может как-то помочь, и, судя по всему, смогли убедить в этом своих клиентов и инвесторов. Вот очередной биохакер опубликовал список добавок, которые он принимает каждый день: их больше сотни, и большинство не встречается в списках, которыми делились с миром его предшественники.

Наконец, на моем пути появился Обри ди Грей: человек со снисходительной улыбкой, густой бородой и терпением школьного учителя, самый, пожалуй, известный в мире пророк бессмертия. У ди Грея есть план победы – не хватает только денег. Организм человека, сообщил мне ди Грей, стоит рассматривать как машину. И если мы уже научились продлевать жизнь машинам, почему не делать то же самое с человеком? Достаточно просто время от времени заменять состарившиеся запчасти на новые – и так потихоньку, маленькими шажками, мы сможем вечно поддерживать жизнь в своем теле. А главное, для этого абсолютно необязательно знать, почему мы стареем. Достаточно обзавестись набором инструментов для мелкого ремонта. Очередной прорыв, пообещал ди Грей на московском фестивале Geek Picnic 2019 года, мы совершим через 17 лет.

К этому моменту я уже собрала внушительную коллекцию идей по поводу продления жизни и обнаружила, что ни в одну из них не верю. Ни одна из них не похожа на панацею и не работает сама по себе, отдельно от остальных. Тогда я поняла, что придется разбираться самой: вспомнить о том, что я биолог, и нырнуть в неизведанную область науки, которая прошла мимо меня за пять лет в университете.

Так появилась на свет эта книга: для тех, кто, как и я, запутался и не знает, за кем идти в бессмертие. Для тех, кто хочет добраться до сути, прежде чем переходить к действиям. Я проведу вас за собой вдоль нити, которую мне удалось размотать за это время, и набросаю портрет современной науки о старении, чтобы мы вместе с вами подумали, каким оружием можно победить минотавра, который ждет где-то на другом ее конце.

Про науку о старении и книгу о нем же

Почему мы вообще допускаем возможность, что условная таблетка от старости может существовать? Над этим вопросом мы будем биться в первой части книги. Далеко не все геронтологи верят в победу над старением и смертью.

Самый очевидный аргумент против таблетки вечной молодости прост: мы до конца не понимаем, каких именно результатов от нее ждем. С чем эта таблетка должна бороться? Несмотря на то что старость мы все себе представляем примерно одинаково, из наших представлений, увы, не вытекает четкое определение, а без него не получится построить грамотное клиническое исследование. Этой проблеме – попыткам сформулировать определение – будет посвящена первая глава. Потом мы поговорим о том, насколько мы уже смогли продлить человеческую жизнь, и сравним успехи человека с другими животными-долгожителями.

Но, если мы можем жить дольше, что нас останавливает? Иными словами – если таблетка от старости возможна, почему ее не придумали до сих пор? Обри ди Грей, конечно, сказал бы, что просто нужно больше денег. Я же в четвертой главе выступлю адвокатом академической биологии, на пути которой на самом деле стоят куда более серьезные препятствия, чем нехватка ресурсов. А затем попробую разобраться в том, что на самом деле предлагает ди Грей и насколько реалистичны его планы.

Во второй части книги мы будем разбирать организм на кусочки и смотреть, как стареет наше тело на разных уровнях, от молекул до тканей и органов. Если вглядеться в этот процесс повнимательнее, то старость перестает быть похожа на изнашивание и разруху – изменения в организме оказываются куда разнообразнее и, главное, не всегда в худшую сторону. То, что на первый взгляд кажется деградацией, при ближайшем рассмотрении оказывается адаптацией, перестройкой, переключением на новый режим работы. Мы пройдемся по всему стареющему организму, от микроскопических поломок до системных нарушений, и посмотрим, как можно было бы починить каждое из них в отдельности, – а заодно сможем оценить масштаб проблемы, которую предстоит решить тем, кто собрался идти к вечной жизни путем постоянной починки организма.

Когда мы подойдем к третьей части, у нас, я надеюсь, уже поубавится решимости заменять организм на новый по кусочкам. Тут-то мы и поговорим о том, что можно считать корнем всех зол. В 1990 году геронтолог Жорес Медведев насчитал более 300 теорий[1], объясняющих возрастные изменения в организме, – это несколько сотен возможных причин и, следовательно, несколько сотен гипотетических таблеток. Чтобы упростить нам выбор, я разделю все это множество гипотез на четыре группы, в основе каждой из которых лежит своя причина старения. Мы поговорим подробно про каждую из них, попробуем понять, насколько вероятно, что она и есть наш истинный враг, и если да, то каким образом с ней можно бороться.

Но что, если в старении виноваты все причины одновременно? Такой расклад вполне возможен, судя по тому, что мы до сих пор не можем договориться о том, какая из них настоящая. Если так, то одной таблетки от старости быть не может: придется сражаться со всеми головами этой гидры одновременно. Для этого нам понадобится не таблетка и не кнопка, а сложносочиненный эликсир бессмертия, из множества ингредиентов, собранных в определенной пропорции и последовательности. Недавно один из таких эликсиров раскопали в Праге – бутыль была замурована в стену алхимической лаборатории XV века. В его составе, как и следовало ожидать, нашли спирт и опий, а также 77 экстрактов разных трав. И хотя сейчас никому не приходит в голову решать проблему старения с помощью травяных настоек, некоторая доля истины в этой идее есть.

На страницах этой книги я буду искать, что можно было бы подмешать в "такой коктейль вечной молодости", и попробую обрисовать в общих чертах его рецепт, а вы сможете сами оценить, успеет ли ди Грей создать его за обещанные полтора десятка лет.

Часть I

Дорога к бессмертию

1. В поисках определения: Кто стар на самом деле

Несколько лет назад – еще до того, как я начала заниматься журналистикой, – я собралась получать второе высшее образование. Но совсем в другой области – культурологии. Сдала экзамены, поступила, получила студенческий, приготовилась постигать новое, придумала тему магистерской работы, начала собирать материал. Но решимость моя продлилась недолго: сбежала я оттуда уже через две недели учебы. Последней каплей стал семинар под названием "Визуальные исследования". Друзья, которым я рассказывала про учебу, всегда переспрашивали: исследования чего? Подождите, говорила я, скоро все узнаем. И вот первый семинар, мы слушаем про историю визуальных исследований, про методологию… и вдруг преподаватель говорит: "Проблема визуальных исследований заключается в том, что у них не вполне определен объект". На этом и закончилась моя магистратура. Мой внутренний биолог не смог смириться с предстоящими исследованиями невесть чего.

Но у судьбы отличное чувство юмора. Сейчас, занимаясь проблемой старения, я оказалась в той же самой ловушке. По собственной воле я снова забрела в такую область, где объект исследования, мягко говоря, не до конца определен. На вопрос "Что такое старение?" есть несколько ответов, но ни один так и не стал общепринятым. Именно поэтому большинство геронтологов начинают свои тексты с того, что дают свое определение старению или ссылаются на коллег. И я, пожалуй, последую их примеру.

Без четкого определения двигаться дальше не получится: любые рассуждения становятся беспочвенными, а эксперименты просто теряют смысл. Допустим, мы изобрели таблетку, которая должна задержать старение у людей, или хотя бы у мышей. Мы возьмем группу испытуемых, будем кормить их этой таблеткой и подсчитывать, сколько из них и когда стали старыми. Но как это проверить? На какие признаки ориентироваться?

Обычно мы неплохо отличаем старых людей от молодых, а кто-то – и старых мышей от их более молодых сородичей. Давайте попробуем оттолкнуться от наших интуитивных представлений и дать старости строгое определение.

Проводим границу

Начнем с моего детского определения: старый – это тот, кому много лет. Но "много" – не самое строгое понятие. Мне 30 – это уже много? А 40? Или 60? Можно было бы ввести единый для всех возрастной порог, за которым человек начинает автоматически считаться старым. Таким порогом можно считать, например, возраст выхода на пенсию – но во многих странах он не совпадает, а в некоторых о пенсиях вообще не слышали. К тому же этот порог постоянно приходится двигать вслед за средней продолжительностью жизни: например, в Румынии его повышают на год каждые четыре года, а в Бельгии – каждые пять. И как тогда понять, когда и на сколько двигать границу старости? Для этого нам все равно потребуется опереться на какие-то другие, не связанные непосредственно с возрастом признаки.

С любым возрастным порогом есть и еще одна проблема: как только мы устанавливаем границу между старыми и нестарыми людьми, мы закрываем глаза на процесс старения, а наступление старости назначаем конкретным событием. Человеку исполняется, допустим, 60 лет – и точно в годовщину своего рождения он по щелчку пальцев становится стариком. Это хороший сюжетный ход для сказки, но в жизни выглядит неправдоподобно. В нашем представлении старение – это все-таки постепенный процесс, который занимает годы и не совершается моментально. А если рассматривать старение как часть развития, то, подобно большинству процессов развития, логично считать его непрерывным.

Кроме того, непонятно, как быть с животными. Если мы рассчитываем проверить нашу таблетку вечной молодости на модельных организмах, прежде чем переходить к людям, то для них наш критерий старости тоже должен работать. А продолжительность их жизни бывает очень разной: от нескольких дней до сотен лет, и в лаборатории они часто живут дольше, чем в дикой природе. Поэтому придется либо установить для каждого вида свой порог и постоянно уточнять его в зависимости от обстоятельств, либо придумать какую-то общую для всех организмов точку отсчета.

Судим по внешности

Коль скоро возрастная граница оказалась неудобным критерием, можно попробовать оттолкнуться от внешних признаков старости. В конце концов, каждый из нас может опознать старика на улице, не заглядывая в его паспорт: седые волосы, сгорбленная фигура, сморщенная кожа, неровная походка, нарушения памяти.

В то же время к любому из этих признаков несложно привести контрпример – то есть найти человека, который обладал бы им и не являлся стариком в глазах окружающих. Например, некоторые люди начинают седеть еще молодыми или вообще лысеют раньше, чем их волосы теряют пигментацию. Проблемы с осанкой мучают не только стариков, но и многих офисных сотрудников. А сморщенную кожу можно встретить у жителей южных сел, которые много времени проводят под открытым солнцем.

Поэтому если мы решим вычислять стариков по характерным чертам, то в эту категорию попадут люди самого разного возраста, которые случайно обзавелись седой прядью или кривой осанкой. Кроме того, среди "стариков" окажутся многие инвалиды или психически больные люди, потерявшие память. А обеспеченные люди, которые могут позволить себе следить за состоянием кожи и волос, наоборот, будут казаться моложе своих бедных и неухоженных сверстников.

Самый очевидный для нас критерий оказывается неточным, и это неспроста. Дело в том, что он не связан напрямую с механизмами старения. Составляя портрет среднестатистического старика, мы оцениваем процесс по его конечным проявлениям – как если бы мы определяли готовность каши по сбежавшему молоку. Но крупа может свариться и не покидая пределов кастрюли, если обращаться с ней аккуратно, а может залить всю плиту в самом начале варки, если включить слишком сильный огонь. Поэтому, чтобы ухватить старость за хвост, нам предстоит заглянуть внутрь кастрюли, то есть отправиться на поиски причин старения и его первых проявлений.

Проверяем в бою

Обращаясь к главному источнику народной мудрости – Википедии, – мы получаем в ответ: "Старость – это период жизни от утраты способности к продолжению рода и до смерти". Это определение выглядит логичным, потому что, в отличие от предыдущих, отражает конкретные изменения внутри организма. Кроме того, оно кажется довольно четким – в отличие от внешних признаков старости, способность размножаться можно легко измерить: разрешить животному спариваться с другими особями и посмотреть, произведет ли оно потомство.

Но человека не очень удобно оценивать по такому критерию.

Во-первых, далеко не все люди стремятся непрерывно размножаться, демонстрируя свой репродуктивный потенциал.

Во-вторых, не очень понятно, по какому именно параметру нужно этот потенциал определять: по способности произвести на свет потомство или по количеству половых клеток в запасе. Современные репродуктивные технологии позволяют женщине выносить ребенка и произвести его на свет и в 50, и даже в 60 лет (рекорд в книге Гиннесса – почти 67 лет[2]), а вот яйцеклетки, по крайней мере здоровые, обычно заканчиваются у них где-то в 40–45 лет.

В-третьих, репродуктивный критерий будет работать для мужчин и женщин по-разному. Сперматозоиды, в отличие от яйцеклеток, образуются постоянно, и организм мужчины может производить их до самой смерти, даже когда у его ровесницы половых клеток давно не осталось. При этом внешние приметы старости вроде седин и морщин появляются у мужчин и женщин почти одновременно, а женщины живут, как правило, дольше.

Мерить старость по репродуктивному потенциалу оказывается так же неудобно, как и по внешности. Современные 40- и 50-летние женщины выглядят молодыми по всем параметрам, которые мы уже перечисляли, но рожать детей чаще всего уже не решаются – а мы не можем проверить, способны ли они на это. А заботами косметологов и пластических хирургов некоторым удается сохранить внешнюю молодость и в 70.

Считаем мутации

Когда на лекциях я спрашиваю у слушателей, что такое старость, мне часто отвечают: это поломки и нарушения в организме. В это определение вписывается и репродуктивный критерий: неспособность размножаться – одна из таких поломок. Но, поскольку она может возникнуть у каждого конкретного человека раньше или позже, вне связи с другими признаками старения, делать ее мерилом старости неразумно, если мы хотим найти единую для всех точку отсчета.

Можно составить список неполадок, характерных для старого организма. По такому принципу работают "индексы хрупкости"[3] (мы вернемся к ним в главе, посвященной биологическому возрасту), которые часто используют медики, изучающие старение. Индекс хрупкости – это набор симптомов и возрастных заболеваний, которые накопил в себе тот или иной пациент. Чем выше значение индекса, тем ближе к старости.

С индексом может произойти та же неприятность, что и с внешними признаками старости: когда мы ориентируемся на следствия, а не причину, богатые люди оказываются в среднем моложе своих бедных сверстников. Это, впрочем, не значит, что проблему старения можно просто "залить деньгами": в конечном счете богачи умирают так же, как и бедняки, и не меньше заинтересованы в продлении жизни. Поэтому нам придется смотреть глубже – в отдельные клетки и молекулы, и искать признаки старения уже на микроскопическом уровне.

Образцом молекулярной приметы старости можно считать точечную мутацию в ДНК, то есть замену одной "буквы" (нуклеотида) в ее "тексте" (последовательности) на другую. В большинстве случаев такие единичные замены не влияют на жизнь клетки, поскольку генетический код избыточен и застрахован от случайных ошибок. Однако поломка может возникнуть и в значимом месте гена – тогда он либо прекратит работать совсем, либо белок, который он кодирует, получится деформированным. Мутантный белок иногда выполняет свои функции лучше или хуже обыкновенного, и в обоих случаях это может привести к неприятным последствиям для организма, вроде развития опухоли.

Не все точечные мутации сказываются на жизни организма, но определить эффект, который производит каждая из них в отдельности, довольно сложно. Поэтому для простоты можно любую точечную мутацию рассматривать как поломку. В конце концов, любая из них делает ДНК в клетке отличной от "оригинала", исходного носителя генетической информации.

В 2018 году вышли статьи сразу у двух[4] групп[5] ученых, которые считали точечные мутации в нервных клетках людей. Исследователей интересовало, в какой момент эти мутации возникают и сколько их накапливается за время жизни. Для этого они брали несколько соседних нервных клеток из головного мозга взрослых людей – и зачатка мозга у зародышей (ученые работали с материалом, полученным в результате абортов) и прочитывали их ДНК. В идеале во всех клетках нашего организма последовательность нуклеотидов в ДНК должна быть одинакова. Но в течение жизни каждая клетка независимо от других накапливает "однобуквенные" замены. Поэтому, если сравнить две клетки между собой, количество точечных отличий в тексте ДНК и будет равно количеству мутаций в каждой клетке.

Результаты подсчетов получились устрашающими. В самом начале развития эмбриона, когда оплодотворенная яйцеклетка дробится на первые клетки, она делится примерно раз в сутки. Каждое такое деление, как оказалось, уже приносит с собой в среднем 1,3 новых мутаций. Позже, когда начинает формироваться нервная система – к 15 неделе развития, – каждый день добавляет клеткам еще около пяти мутаций. И к окончанию нейрогенеза, то есть деления клеток в большинстве областей развивающегося мозга – это примерно 21 неделя, – каждая клетка несет в себе уже 300 уникальных точечных мутаций. К рождению человека в тех клетках, которые продолжают делиться, накапливается до 1000 мутаций. А дальше, в течение жизни, ДНК мутирует медленнее, со скоростью около 0,1 ошибки в день, и к 45 годам клетки содержат примерно по 1500 мутаций, а к 80 годам – по 2500.

Если мы, как и условились, считаем каждую мутацию поломкой, то есть признаком старости, то получается, что человек начинает стареть сразу после зачатия, с момента первого деления оплодотворенной яйцеклетки. Но как может дряхлеть структура, которая еще не сформировалась?

На молекулярном уровне наши интуитивные представления о старении подтверждаются: это не событие, а непрерывный процесс. Мутации не возникают вдруг, а копятся с первого дня развития и до конца жизни. И где провести границу "молодости ДНК", совершенно непонятно. Если отсчитывать старость от появления самой первой мутации, то придется признать состарившейся кучку из нескольких клеток. А если попробовать установить пороговое значение для числа мутаций, то мы столкнемся с той же проблемой, что и в случае с пенсионным возрастом: чтобы граница не вызывала у нас удивления, придется опереться на другие признаки старости – внешность, способность размножаться или что-то еще, – которые, как мы уже знаем, недостоверны.

Можно было бы ориентироваться не на момент появления ошибок, а на скорость мутирования – например, назвать старым того, у кого мутации начинают появляться быстрее. Но и здесь нас ждет подвох: нервные клетки до рождения копят ошибки быстрее, чем после. К моменту появления на свет они содержат уже больше трети всех мутаций, которые успеют получить за всю жизнь. Можно было бы решить, что это особенность клеток нервной ткани, которые почти полностью формируются в зародышевом периоде, а потом, после появления ребенка на свет, почти не размножаются. Но нет, делящиеся клетки кишечника или печени у взрослого человека мутируют примерно с такой же[6] скоростью, как и нервные, – около 0,1 ошибки в день. И значит, подсчет ошибок не приближает нас к определению старости.

Ставим диагноз

Кажется, однозначно определить старость и старого человека у нас не получится: старение – процесс постепенный, с концом, но без начала. Тем не менее есть люди, которые продолжают бороться со старением, несмотря на отсутствие определений, – это врачи. Они распознают старость по конкретным проявлениям: возрастным заболеваниям, и борются – когда это возможно – непосредственно с ними. Все, что сегодня врач может сделать для пожилого пациента: заменить зубы, вставить слуховой аппарат, подлечить сердце или пересадить роговицу – мелкий ремонт тела, замена отдельных деталей. Поэтому старость с точки зрения врача – это совокупность наиболее часто встречающихся дефектов, которые можно исправить.

Стоит отдать медицинскому подходу должное: пока что это самый эффективный способ продления жизни, которым мы располагаем. Какими бы ни были глубинные механизмы старения, с ними бороться мы еще не умеем, зато многие непосредственные причины смерти побеждаем легко: жители развитых стран больше не гибнут массово от инфекций, паралич давно перестал быть приговором, а справиться с повышенным давлением или уровнем сахара в крови теперь можно с помощью таблетки. Средняя продолжительность жизни за последний век выросла[7] почти в два раза. В этом смысле битва со старостью, невзирая на отсутствие четкого определения врага, уже идет полным ходом.

Но когда мы говорим об отмене старения, мы едва ли представляем себе вечную борьбу с возрастными заболеваниями. Нам, скорее всего, хотелось бы, чтобы они даже не возникали. Поэтому таблетку от старости, если мы ее придумаем, нужно будет, видимо, принимать еще до появления тревожных симптомов. А это значит, что таблетка должна будет бороться с заболеванием, которого еще нет. То, что сейчас называется "старостью" в Международной классификации болезней[8] (документе, который раз в 10 лет публикует Всемирная организация здравоохранения для унификации медицинских диагнозов в разных странах), описывает стандартный набор возрастных симптомов: "старческий возраст, старческая слабость, старческая астения". Но само по себе старение современная медицина болезнью не считает.

Хорошо это или плохо – вопрос спорный. С одной стороны, такое положение дел всерьез тормозит развитие науки. Даже если геронтологи договорятся о том, кого считать старым, а кого молодым, сейчас они не могут провести клинические испытания ни одной таблетки от старости и проверить, работает она или нет. На такое испытание они не получат ни денег, ни разрешения этических комитетов. Чтобы обойти эту проблему, они испытывают препараты против какого-нибудь возрастного заболевания – например, воспаления суставов. Если у пациентов перестанут болеть суставы, это в любом случае будет хорошо. А если они вместе с этим проживут дольше среднего – будет еще лучше.

С другой стороны, давайте представим себе, что старость все-таки официально причислят к болезням. Тогда сразу выяснится, что существенная часть населения земного шара больна, причем неизлечимо. А если измерять старение количеством мутаций, то больны окажутся поголовно все. С точки зрения медика это абсурд: болезнь есть отклонение от нормы, а где искать норму, когда здоровых людей не существует?

Пока геронтологам и врачам договориться не удалось: первые публикуют[9] призывы признать старение болезнью, вторые упорно сопротивляются. Впрочем, подозреваю, медикам рано или поздно придется сдаться: то здесь, то там отдельные биохакеры начинают экспериментировать на себе сами, а отважные исследователи запускают частные клинические испытания таблеток от старости на деньги самих испытуемых. Бороться с этим хаосом бесполезно, поэтому однажды медицинскому сообществу придется его возглавить и признать старость одной из множества болезней человечества, а заодно и договориться о едином определении.

2. Старение в числах: О чем говорят графики

Многие биологи (кроме разве что биоинформатиков) часто не любят математику. Еще школьниками они с трудом сдают вступительный экзамен в университет, а потом их отчисляют из-за нее в первую же сессию. У меня с математикой сложились на удивление неплохие отношения, но время от времени я все же обнаруживаю в себе какое-то недоверие к числам и графикам. Особенно остро оно проявляется, когда кто-нибудь пытается просчитать, как работает живой организм. Есть даже такая шутка среди биологов: "Возьмем идеальную крысу массой один килограмм…" – пародия на тех, кто пытается уместить сложные живые системы в красивые круглые цифры.

Математики, впрочем, не остаются в долгу и упрекают биологов в расплывчатых высказываниях и неконкретных суждениях. Главный проповедник скорой победы над старением и разработчик проектов косметического ремонта человеческого тела Обри ди Грей тоже математик по образованию. Оттуда, вероятно, родом и его "инженерный" подход к человеческому телу: зачем рассуждать об абстрактных причинах и закономерностях, если есть конкретные поломки, которые нуждаются в ремонте?

Если все аккуратно посчитать, говорят математики, сталкиваясь с биологической проблемой, то решение окажется простым, а долгие рассуждения – излишними. Иногда они оказываются правы. Например, когда речь заходит об определении старости, их подход действительно выглядит более эффективным. По крайней мере, именно его можно встретить в большинстве современных работ по геронтологии. В этой главе мы посмотрим, как можно описать старение в числах и какие выводы из этих чисел делают для себя биологи.

Роковая кривая

Мы воспринимаем старость как дорогу к смерти: чем старше человек, тем меньше ему осталось жить. Или, переводя на язык математики: пожилой человек с большей вероятностью умрет в ближайшее время от естественных причин (то есть от любой болезни), чем молодой.

Официальное подтверждение эта зависимость впервые получила[10] в 1825 году благодаря английскому математику Бенджамину Гомперцу. В середине жизни Гомперц начал работать на страховую компанию и заинтересовался тем, как предсказать для каждого конкретного человека риск внезапной смерти. Для этого он собрал статистические данные по смертности в нескольких городах Англии и подсчитал вероятность смерти от естественных причин для каждого возраста.

Делал он это так: допустим, в городе живут х человек 75 лет и y человек 76 лет. Тогда риск смерти (Гомперц называл его mortality intensity, то есть силой смертности) для среднестатистического человека 75 лет будет равен (x – y): x, то есть доле людей, которые умирают в 75 лет, не дожив до 76. Собрав данные и подсчитав величину риска для каждого возраста, Гомперц пытался найти закономерность, которая могла бы предсказать, как число жителей определенного возраста сокращается со временем.

Он обнаружил, что риск смерти хорошо описывается формулой: F (x) = Bqx, где х – это возраст человека, а B и q – коэффициенты (то есть постоянные числа, которые сами по себе не имеют биологического смысла; Гомперц их подобрал опытным путем, чтобы уравнять правую и левую части формулы). Таким образом Гомперц выяснил, что риск умереть растет с возрастом, причем не равномерно, а по экспоненте – то есть чем дальше, тем быстрее.

Чуть позже к разработке формулы смертности присоединился другой английский математик – Уильям Мейкхем. В 1867 году он добавил[11] к формуле Гомперца независимую от возраста компоненту С: F (x) = Bqx + С. Она отражает некоторый фоновый уровень смертности, который есть даже у новорожденного: когда возраст равен нулю, вероятность умереть нулю не равна, F (x) = C. Поэтому теперь эту формулу иногда называют[12] законом смертности Гомперца – Мейкхема, но чаще просто законом Гомперца.

Ни Гомперц, ни Мейкхем не были биологами и не претендовали на открытие каких-либо механизмов старения. Они просто пытались описать статистические данные, оказавшиеся у них под рукой, чтобы предсказать вероятность, с которой тот или иной человек проживет долгую или короткую жизнь. Тем не менее выведенная ими зависимость продолжает соответствовать действительности и полтора века спустя. Какую бы страну в какой бы период времени мы ни взяли (если не учитывать войны и стихийные бедствия), графики смертности окажутся очень похожи на кривую Гомперца, особенно в середине жизни человека, на отрезке 20–70 лет. Поэтому самое распространенное среди геронтологов определение старения оказалось статистическим и звучит так: старение – это рост риска смерти от естественных причин.

Провал детства

Тем не менее кое в чем кривая Гомперца совсем не совпадает с реальностью. Расхождение между фактическими данными и моделью начинается сразу после рождения: похожий на параболу провал выравнивается и выходит на предсказанную кривую только после 20 лет.

Этому до сих пор не существует однозначного объяснения. Например, можно предположить, что дело в феномене "золотого детства". Минимальный риск смерти приходится на 9 лет, когда бытовые опасности уже отступили: ребенок достаточно самостоятелен, чтобы не упасть со стула или не опрокинуть на себя кастрюлю с кипятком, а подростковые – вроде самостоятельных прогулок по городу, вождения мотоцикла или уличных драк – еще не начались.

Можно подойти с другой стороны и поискать объяснение не провалу кривой в 9 лет, а ее подъему в самом начале жизни. Чем вызвана такая высокая младенческая смертность? Можно предположить, что это просто раннее действие естественного отбора: в утробе матери и в первое время после появления на свет гибнут те, кому достались неблагоприятные мутации в жизненно необходимых генах. По крайней мере, у мышей известно, что чем раньше[13] в ходе развития включается ген, тем сильнее на него действует естественный отбор. У людей может происходить то же самое – и тогда кривая смертности превращается[14] в сумму двух кривых: ранней смертности и возрастной смертности. В 9 лет первая уже минимальна, а вторая – еще минимальна, оттуда и видимый "провал".

Сам Гомперц в своей работе ничего не говорил о минимуме риска и "золотом детстве", и в его формуле нет ни единого на них намека. Возможно, дело в том, что страхового агента не интересовала детская смертность, а может, ему просто не хватило данных. Так или иначе, самым молодым из тех, кто попал в его статистическую выборку, было уже 10 лет.

Кроме того, провал на кривой на самом деле довольно неглубокий. Он становится заметен, только если специальным образом подобрать масштаб. Внимательный читатель, рассматривая график смертности современных людей, мог заметить, что он построен нелинейно. На оси Y риск умереть отложен по логарифмической шкале, то есть каждое крупное деление на ней соответствует не единицам, а порядкам величины (тысячные доли процента, десятые, единицы, десятки, сотни). Дело в том, что смертность возрастает очень резко, устремляется вверх гораздо круче, чем прямая линия. Если бы мы откладывали последовательно все тысячные доли процента риска в первые годы жизни, то на нашем графике не хватило бы места для десятков процентов во взрослом возрасте.

Такая логарифмическая шкала позволяет рассмотреть все изменения в подробностях. Как только мы переходим на привычную линейную шкалу, "провал детства" исчезает. Это значит, что, даже если бы Гомперц интересовался детской смертностью, он мог бы просто этого провала не заметить: по сравнению с тем, как сильно риск умереть растет у взрослых людей, его колебания в детстве кажутся несущественными.

Плато надежды

С другой, верхней, частью кривой Гомперца тоже не все оказалось гладко – в прямом смысле этого слова. Уже сам автор закона обнаружил (а впоследствии это подтвердили[15] и другие ученые), что его формула плохо описывает смертность после 75–80 лет. Реальный риск умереть во многих выборках оказывается ниже предсказанного: как в изначальных подсчетах Гомперца, так и во многих современных исследованиях. Например, в одной из недавних работ[16], авторы которой собирали статистические данные по долгожителям, кривая смертности и вовсе вышла на плато, то есть риски перестали расти после определенного возраста. Правда, это произошло лишь на 105-м году жизни. Поэтому даже если риск умереть действительно снижается, то людей, которые могли бы ощутить это на себе и своих сверстниках, среди нас очень мало.

Многим геронтологам этот факт кажется странным. Совершенно непонятно, что может произойти в организме человека в 105 лет (но не в 106 и не в 104), что вдруг повысило бы его шансы на выживание и тем самым, получается, остановило бы старение. Поэтому кривую смертности в позднем возрасте несколько раз пытались построить заново, другими методами и на других данных. Некоторым исследователям не удалось обнаружить[17] никакого снижения рисков, не говоря уже о выходе на плато, по крайней мере до 106 лет (а дальше уже сложно набрать достаточно данных). Откуда такое расхождение в результатах?

Первая причина – выборка людей, которая в каждом исследовании своя. В зависимости от ее размера и однородности (в идеале это должны быть люди одной национальности, с похожими датами рождения и жизненными историями) графики будут получаться разной формы. Если же в выборке оказались, например, половина граждан богатой и благополучной страны, а половина – бедной и терзаемой войнами, то итоговая зависимость не будет верна ни для тех, ни для других.

Вторая причина – искажения данных. Люди, которым сейчас больше 100 лет, родились в начале XX века, когда рождаемость и смертность не во всех странах строго фиксировались. Современные долгожители пережили несколько войн, иногда переезжали, у некоторых в связи с возрастом уже нарушена память, и они не могут снабдить исследователей точной информацией о себе. Кроме того, кто-то из них мог потерять документы во время войны или, наоборот, специально подделать их, чтобы его взяли в армию или сочли негодным к службе. И проверить истинность их даты рождения мы можем далеко не всегда.

Наконец, третья причина – недостаток людей, доживших до этого возраста. Чем меньше размер выборки, тем проще исказить статистику. Недавно австралийский исследователь Сол Ньюман подсчитал[18], что, если год рождения даже одного человека из 100 000 указан неверно, этого достаточно, чтобы создать на кривой Гомперца видимость плато. Если же таких ошибок будет 10 из 100 000, кривая и вовсе уйдет вниз, и получится, что в 110 лет люди рискуют умереть меньше, чем их 105-летние братья и сестры.

Тем не менее проблема плато старения не относится к принципиально нерешаемым (в отличие от поиска критериев старости). Базы данных расширяются, статистических исследований становится больше. Подрастает поколение долгожителей, родившихся после мировых войн в благополучных странах с четкой регистрацией рождаемости. По последним оценкам[19] Леонида и Натальи Гавриловых, которые занимаются демографией старения в США, чем свежее данные по долгожителям, тем они точнее укладываются в график Гомперца. Среди людей, родившихся в 1898 году, найти плато старения уже сложнее, чем среди тех, кто появился на свет в 1880 году, когда рождаемость фиксировалась хуже. Так что рано или поздно мы сможем точно подсчитать, снижается ли риск умереть после 105 лет, до этого времени нужно просто дожить.

Дольше или лучше

Несмотря на некоторые расхождения с реальными данными, модель Гомперца остается одним из самых надежных способов предсказать смертность и самым популярным методом определением старения. Есть у нее и еще один плюс – риск умереть очень легко измерить в эксперименте. Этот метод можно применить[20] к любым животным (и даже к бактериям), для измерений не нужно специальное оборудование, а результаты получаются точными и понятными.

Постойте! – скажет здесь внимательный читатель. – Риск умереть – это тоже следствие старения, а не причина. Чем же тогда математический критерий отличается от всех предыдущих?

В этом возражении есть доля правды. Именно поэтому ученые не оставляют попыток найти в формуле Гомперца глубинный смысл и связать ее с механизмами старения. Можно, например, поискать другие законы природы, которые выражались бы похожими формулами.

Удобный аналог нашелся в химии – это уравнение Аррениуса для подсчета скорости химических реакций: k = Ae (–E_a / RT), где k – константа скорости реакции; А – некоторый коэффициент; R – универсальная газовая постоянная; T – абсолютная температура (в кельвинах); E_a – энергия активации. На простой язык эту формулу можно перевести так: химические реакции идут тем быстрее, чем выше температура, и тем медленнее, чем выше энергия активации (то есть энергетический барьер, который нужно преодолеть, чтобы реакция совершилась).

Коль скоро организм – это набор молекул и химических реакций между ними, то динамику жизни тоже можно попробовать свести к этому уравнению и представить старение как реакцию распада тела. У теплокровных животных, птиц и млекопитающих, температура внутри тела постоянна, поэтому скорость этой реакции от нее зависеть не будет. Зато она будет зависеть[21] от энергии активации, которую ученые предлагают заменить[22] на "жизненную энергию" Е. Она падает с возрастом, поэтому распад организма ускоряется, а шанс выжить становится все меньше. В таком виде уравнение Гомперца напрямую связывает смерть с падением значения Е. Осталось только научиться эту энергию Е измерять.

Допустим, мы можем измерить риск смертности и построить для него хорошую модель, но как все-таки провести границу между молодостью и старостью? Все наши предыдущие критерии были отвергнуты именно по этой причине: они не позволяли надежно отличить молодых людей от стариков.

Увы, наш новый статистический критерий тоже не удовлетворяет этому требованию. Если мы решим, что граница старости проходит в той точке, после которой риск умереть начинает расти, то придется признать старыми 10-летних детей, что кажется абсурдным, ведь они еще даже не достигли репродуктивного периода. Если закрыть глаза на "провал детства" и решить, что мы можем объяснить его другими причинами, то граница старости пройдет там, где рост смертности возобновляется, – в 20–25 лет. Но у нас нет пока никаких биологических оснований провести ее именно там. Похоже, придется признать, что у нас нет способа достоверно отличить молодого человека от старого, если даже самый удобный из выведенных до сих пор критериев не отвечает на наш вопрос.

Тем не менее ученые вовсю пользуются кривой Гомперца (и обратной к ней кривой выживаемости), чтобы измерить старение организма. Они научились обходить проблему отсутствия четкой границы и измеряют не сам факт старения, а скорость, с которой растет риск умереть (или шанс выжить) – то есть угол наклона кривой. Чем резче график забирает вверх – тем выше темп старения, тем хуже чувствует себя организм. В таких случаях говорят об ускоренном старении. Если же линия становится плавнее, чем у среднестатистического человека или животного, это называют замедленным старением.

С оглядкой на кривую выживаемости мы можем, наконец, поговорить о том, какого именно результата мы ждем от "таблетки от старости". У этого графика есть два параметра, на которые мы можем повлиять: угол наклона (скорость старения) и точка, с которой начинается наклон[23].

Если мы оставим точку старта неизменной, но сгладим наклон кривой (график 1), можно будет говорить о том, что мы замедлили старение и наша продолжительность жизни увеличится. Если же нам удастся сдвинуть точку начала, не влияя на наклон кривой (график 2), мы тем самым отложим старение и тоже проживем дольше. Идеальным вариантом, конечно, было бы и отложить начало старения, и замедлить его (график 3). Но возможен и четвертый вариант – отложить и ускорить старение (график 4) одновременно, при этом продолжительность жизни останется прежней. Подобное развитие событий может показаться странным – зачем нам может потребоваться ускорять старение? Но примерно по такому сценарию происходит "косметическое" омоложение: если долго компенсировать и закрашивать внешние признаки старости, то под конец жизни разрушение организма покажется очень быстрым.

Как именно будет действовать конкретная таблетка, которую мы однажды придумаем, нам еще предстоит проверить. Но уже сейчас, когда мы говорим о борьбе со старостью, важно различать две ее составляющие. Одна – увеличение продолжительности жизни (lifespan), то есть количества лет, которые проживает организм. Здесь не учитываются ни качество жизни, ни темп старения. То есть долгие десятки или даже сотни лет, проведенные в дряхлом и больном состоянии, тоже могут считаться увеличенной продолжительностью жизни. Вторая составляющая – продолжительность здоровой жизни (healthspan), или, как ее часто называют, здоровое / активное долголетие. Ее можно увеличить, даже не изменяя общую продолжительность жизни – следуя четвертому сценарию из тех, что я перечисляла выше. Этим как раз занимается современная медицина: многие обеспеченные и имеющие к ней доступ люди живут примерно столько же, сколько в среднем по популяции, но в более комфортных условиях: чувствуют себя лучше, ведут активный образ жизни, не страдают от болей и других симптомов старости.

Время от времени в научном сообществе возникают дискуссии[24] на тему того, всегда ли рост продолжительности жизни в природе сочетается со здоровым долголетием. Ведь можно представить себе ситуацию, когда, вмешавшись в процессы старения, ученые продлят жизнь человека, но не улучшат его здоровье. В качестве поучительного примера беспокойные геронтологи приводят древнегреческий миф о бессмертном Тифоне: богиня Эос, влюбившись в простого юношу, попросила у Зевса для него вечную жизнь, но забыла упомянуть о здоровье – и существование Тифона превратилось в бесконечную старость. Однако, несмотря на то что здоровье и долгая жизнь иногда возникают за счет разных механизмов[25], о которых мы будем говорить в других частях этой книги, полностью разделить их, кажется, довольно сложно. И до сих пор среди животных, как в дикой природе, так и в лабораториях, ни одного вечно дряхлого тифона ученые не обнаружили. Поэтому можно надеяться, что если мы научимся продлевать свою жизнь, то в качестве она не потеряет.

Чей век длиннее

Когда проповедники бессмертия заводят речь о будущем, в качестве главного козыря они используют конкретные числа. Обри ди Грей не рисует кривую выживаемости, а сразу говорит: вы, возможно, проживете до тысячи лет. Таким образом он подменяет проблему старения, которое до конца не определено, проблемой общей продолжительности жизни. Тем самым ди Грей упрощает постановку задачи: неважно, отложим мы старение или замедлим, важно, сможем ли мы продлить жизнь человека. И это очень оптимистичный взгляд на проблему, поскольку продлевать жизнь себе человечество уже научилось, пусть и не до тысячи лет.

На вопрос "Сколько в среднем живут люди?" сложно дать однозначный ответ. И дело не только в том, что в разных странах, частях света и цивилизациях цифры различаются, но и в том, что именно мы пытаемся измерить. Вычислить среднюю продолжительность жизни (lifespan) для группы людей одного года рождения мы сможем только после того, как они все умрут, взяв среднее арифметическое по их возрастам смерти. Поэтому большинство доступных нам данных о средней продолжительности жизни – по меньшей мере столетней давности, и едва ли они помогут предсказать судьбы ныне живущих поколений.

Чаще для расчетов используют ожидаемую продолжительность жизни (life expectancy), то есть предсказание о том, сколько вероятнее всего проживет человек, родившийся в том или ином году. Для ушедших веков эта цифра не будет отличаться от средней продолжительности жизни. Зато если мы возьмем уже известные нам данные по ожидаемой продолжительности жизни в прошлом, построим на их основе кривую и продлим ее до наших дней, то сможем спрогнозировать, сколько смогут прожить наши сверстники. Чтобы сделать предсказание точнее, его обычно корректируют с учетом пола, страны и других известных демографических факторов. Так, например, в 2016 году, по данным ВОЗ[26], средняя ожидаемая продолжительность жизни в мире была 72 года.

Однако не стоит воспринимать эти оценки буквально: если вы родились в 2016 году, это не означает, что вы обязательно умрете в 72 года. Эта цифра – часть статистических расчетов, этакая средняя температура по больнице. Можно представить себе популяцию, в которой, например, богачи живут по 90 лет, а бедняки всего 54; для нее ожидаемая продолжительность жизни тоже составит 72 года, хотя ни одного человека, который реально умер бы в 72, в ней не найдется. Эта цифра – просто удобная опорная точка, от которой можно оттолкнуться, чтобы говорить о том, за какое время люди стали жить дольше и на сколько лет. Точно так же и кривая смертности не выносит никому приговоров. Закон Гомперца не утверждает, что 90-летний человек обязательно вскоре умрет. Он может прожить еще десяток лет, формула лишь предсказывает вероятность этого события.

Более того, ожидаемая продолжительность жизни каждого из нас меняется со временем. Когда мы только появляемся на свет, она обычно невысока – это связано с высокой смертностью новорожденных. Вспомним "провал детства" на кривой Гомперца: сразу после рождения риск умереть значительно выше, чем в позднем детстве. Поэтому более информативной можно считать ожидаемую продолжительность жизни в возрасте 5 лет, то есть после того, как первая опасность миновала. Сейчас эта цифра около 82 лет[27] – на 10 лет больше, чем в момент рождения!

Есть и другие факторы, которые могут повлиять на ожидаемую продолжительность жизни. Например, пол. Во всем мире[28] женщины живут в среднем на 6–8 лет[29] дольше мужчин (за исключением некоторых африканских стран, где они чаще страдают от СПИДа). Мы еще будем говорить о том, с чем это может быть связано, в главе, посвященной гормонам. Еще один важный фактор – регион, то есть благополучие страны и уровень развития медицины. В Африке ожидаемая продолжительность жизни едва превышает 60 лет, в то время как в Европе уже подбирается к 80.

Наконец, свою роль здесь играют и деньги. Еще в 1975 году американский демограф Сэмюель Престон обнаружил связь[30] между продолжительностью жизни в стране и подушевым доходом ее граждан. Интересно, что зависимость, которую он выявил, далека от линейной. В начале кривой, где расположены бедные страны, даже небольшая прибавка в деньгах позволяет существенно продлить жизнь, потому что ее жители перестают голодать и могут позволить себе соблюдать элементарную гигиену. Но по мере приближения к богатым странам кривая выходит на плато: их граждане уже взяли все, что могли, от современной медицины, и лишний доллар не поможет им прожить дольше – приходится ждать нового технологического прорыва, который стоит гораздо дороже.

Впрочем, кривая Престона – лишь модель, которая не всегда соответствует действительности. Недавние подсчеты[31] показали, например, что Россия в эту модель не вписывается, по крайней мере не целиком. Продолжительность жизни в среднем по стране хоть и растет вместе с доходом граждан, но сильно отстает от предсказанных значений. Иными словами, при таких деньгах россияне должны были бы жить дольше, но почему-то не живут. Если же взять данные по одной лишь Москве, то они и вовсе не укладываются ни в какую закономерность. С 2005 по 2010 год у москвичей существенно вырос доход, а продолжительность жизни почти не изменилась. Зато с 2010 по 2015 год они стали жить гораздо дольше, хотя денег больше не стало. Едва ли, впрочем, перед нами загадочный феномен. Вероятнее всего, – как и предположили авторы этой работы, – дело в неэффективном расходовании денег, которое Престон в своей модели явно не учитывал.

Вверх и только вверх

Ожидаемая продолжительность жизни начала всерьез расти относительно недавно. На заре становления человечества, в палеолите, наши предки, населявшие территорию современной Турции, могли рассчитывать[32] в среднем на 33 года жизни. При этом можно предположить – по крайней мере, так обстоят дела[33] у современных охотников-собирателей, – что те из них, кто доживали до 15 лет, умирали в среднем в 54 года. Это совсем немало, однако стоит учесть, что дожить до 15-летия уже было непростой задачей. В племени охотников-собирателей хадза, которое сейчас живет в Танзании, смертность до 15 лет составляет 46 %[34], но пережившие тяжелое детство умирают примерно в 70 лет[35], а некоторые живут и до 80.

В течение многих веков средняя продолжительность жизни очень долго оставалась практически неизменной. В Англии XIII–XVIII веков эта цифра колебалась[36] между 30 и 40 годами. Однако, судя по кладбищам аристократов, представители благородных кровей могли жить и 60, и 70 лет, и даже дольше – при условии, что не умирали до 21 года. И только начиная со второй половины XIX века прогнозы стали более благоприятными: за счет снижения уровня детской смертности. В 1845 году новорожденному англичанину предсказывали[37] в среднем[38] 40 лет жизни, а 70-летнему – дожить до 79. 39 лет разницы! Сейчас же эти цифры выросли до 81 года для новорожденных и 86 лет для 70-летних, различие уже всего в 5 лет. Иными словами, нам уже удалось продлить время здорового долголетия, не изменяя существенно максимальную продолжительность жизни. И именно за счет этого выросла средняя ожидаемая продолжительность жизни по всему миру.

Во второй половине XX века ситуация изменилась. Сейчас мы уже не так много можем изобрести для спасения еще большего числа новорожденных, и медицина переориентировалась на борьбу с возрастными заболеваниями. Следующей задачей стало[39] увеличить ожидаемую продолжительность жизни для 65-летних. Если в 1950 году им обещали в среднем 13 дополнительных лет, то сейчас прогноз улучшился до 22. Мы больше не стремимся сдвинуть точку, в которой наша кривая выживаемости начинает снижаться, но пытаемся сгладить и замедлить падение, то есть замедлить старение.

Какова дальнейшая судьба продления человеческой жизни – пока неизвестно. Как всегда в таких случаях, находятся скептики[40], которые утверждают, что мы уже практически достигли пика и дальше лучше не будет. Их подсчеты показывают, что рост продолжительности жизни в последние годы замедлился, а процент столетних людей в популяции не увеличивается. Еще они отмечают, что рекорд по продолжительности жизни – 122 года, – который в 1997 году поставила француженка Жанна Кальман, до сих пор никому побить не удалось. Поэтому едва ли мы научимся жить дольше 115 лет, заключают они.

Но на каждого скептика находятся оптимисты. Во-первых, возражают они, о предельной продолжительности жизни ученые говорили еще в 30-е годы прошлого века – и оказались неправы. Во-вторых, поскольку долгожителей у нас немного, то результат расчетов, как и в случае с плато старения, очень сильно зависит от выборки и метода обработки данных. Можно построить другую модель[41], она будет выглядеть более обнадеживающе.

Наконец, пример Жанны Кальман едва ли может служить аргументом. Несмотря на то что ее результат считается самым высоким из официально подтвержденных и множество исследователей занимались проверкой ее документов, существуют и другие потенциальные объяснения[42] феномену ее долгожительства. Например, некоторые исследователи полагают, что документы Кальман подделаны, а женщина, которая умерла в 1997 году, – не сама Жанна, а ее дочь. Подобная история уже произошла с предыдущей рекордсменкой Кэрри Уайт, чей результат в 116 лет оказался следствием опечатки[43]. Но для прогнозов на будущее абсолютно неважно, действительно ли Жанна Кальман дожила до 122-х, потому что аккуратную модель нельзя построить на одной-единственной точке. Чтобы обоснованно говорить о том, что продолжительность жизни людей больше не растет, нужна полноценная выборка долгожителей.

От того, существует ли физический предел человеческой жизни или нет, зависит форма графика выживаемости, к которой мы будем стремиться в будущем. Если по каким-то до сих пор неизвестным нам причинам живая система по имени человек неизбежно должна распасться через определенное время, то лучшее, что мы сможем сделать, – максимально отложить старение, чтобы в отведенных нам пределах жизнь превратилась в продолжительную молодость с резким спадом в конце. Если же этого предела не существует, то мы продолжим постепенно то откладывать, то замедлять старение, пытаясь максимально сгладить нашу кривую выживаемости и приблизить ее к горизонтальной прямой, которой соответствует полная отмена старения.

3. Фантастические твари: Можем ли мы так же

"Приличные люди не станут доверять тексту о старении, если главным аргументом в нем служит голый землекоп, – предупредил меня человек, близкий к научным кругам, когда идея этой книги только появилась. – Несерьезно это".

Тем не менее такие статьи есть и продолжают появляться. Авторы текстов, редакторы сайтов или блогов, посвященных проблеме старения, нет-нет да упоминают этого грызуна как пример для подражания: живет долго, не стареет, не болеет, вот бы и нам так! Может возникнуть обманчивое впечатление, что голый землекоп давно решил проблему бессмертия: ученым осталось лишь разобраться, как именно ему это удалось, и перенести его успех на людей. И от этого впечатления один шаг до того, чтобы поверить какому-нибудь продавцу биодобавок, который расскажет, что его снадобье уподобит нас голым землекопам – по крайней мере, в том, что касается долгой жизни.

Но все, конечно же, не совсем так. Во-первых, мы до сих пор не знаем, бессмертен голый землекоп или нет. Во-вторых, даже если это и так, никто всерьез не рассчитывает воспользоваться его приспособлениями, обеспечивающими долгую жизнь. В-третьих, геронтологи интересуются этим малосимпатичным африканским грызуном, как и многими другими животными, совсем по другой причине. Их интересует даже не то, как долго те могут прожить, а является ли старение неотъемлемым свойством жизни. Ведь если окажется, что стареют все, от дрожжей до обезьян, то разговоры о возможном бессмертии человека можно будет сразу прекратить.

Зато если удастся обнаружить хотя бы один организм, на который время не действует, это будет означать, что старение – необязательное свойство живой системы, и можно будет искать обходные пути. Именно поэтому объектами исследования становятся самые разные существа: не только человек и другие млекопитающие, но и одноклеточные, медузы, черви, мухи – те, с кем у нас совсем мало общего. В этой главе мы поговорим о том, какие формы принимает кривая выживаемости у разных организмов, какими общими свойствами обладают известные нам животные-долгожители и какое место среди них занимает человек. И не забудем, конечно, о голом землекопе.

Кто впереди

Самый простой способ найти того, кто уже решил проблему старения, – посмотреть на максимальную продолжительность жизни разных животных. Но если мы изучим список рекордсменов, то никакого голого землекопа там не обнаружим. Более того, большинство организмов из этого списка окажутся совсем не похожими на нас. Лидерство здесь удерживают губки[44] во главе[45] с Monorhaphis chuni – считается, что они доживают до 11 000 лет (то есть современные губки вполне могли застать самые древние города Шумера). На втором месте – кораллы[46] Leiopathes sp. и Gerardia sp.: 4265 лет и 2742 года соответственно. За ними с большим отрывом следует[47] двустворчатый моллюск Arctica islandica – 507 лет. Четвертое место занимает гренландская акула, которая совсем недавно взошла[48] на этот пьедестал – около 400 лет. Ниже по списку расположились другие моллюски (например, двустворка Margaritifera margaritifera[49]), морской еж Strongylocentrotus franciscanus[50] и некоторые рыбы (самая известная из них – алеутский окунь Sebastes aleutianus[51]) – все они живут максимум 200–250 лет.

Губок с их исключительным долголетием я предлагаю сразу отставить в сторону. Потому что губки – не вполне настоящие животные в некотором смысле. Губка – это ажурная конструкция из переплетающихся известковых, кремниевых или органических тоннелей. По стенкам сидят жгутиковые клетки, которые прогоняют воду сквозь коридоры и захватывают из нее пищу. Между коридорами находится скелет (по которому можно определить возраст губки) и ползающие клетки, которые переносят вещества между частями тела губки, а также размножаются и заделывают дыры в коридорах. Время от времени жгутиковые клетки тоже могут покидать свое место в строю и превращаться в ползающие. В такой момент оказывается, что настоящей специализации и разделения по профессиям у клеток губки нет; она вся состоит из самодостаточных элементов, которые способны размножаться независимо друг от друга. Поэтому в некоторых работах по геронтологии их называют скорее колонией одноклеточных организмов[52], а не отдельным животным (хотя зоологи с этим утверждением наверняка не согласятся).

Но, даже если не брать в рассмотрение губок, нам до чемпионов-долгожителей все равно далеко. В числе лидеров совсем немного позвоночных и вообще нет млекопитающих. Самый долгоживущий представитель нашего класса – гренландский кит Balaena mysticetus – смог продержаться[53] лишь 211 лет, остальные и того меньше. Кроме него, дольше человека из млекопитающих не живет никто (по крайней мере, пока такие случаи неизвестны). Поэтому стоит признать, что среди своих ближайших родственников мы добились почти максимального успеха.

Тем не менее абсолютная продолжительность жизни – не самый надежный источник сведений о том, как стареют организмы. Во-первых, этот список долгожителей заведомо не полон: мы не знаем, сколько еще животных ускользнули от нашего внимания. И не во всех случаях мы можем достоверно определить возраст особи: одно дело – какой-нибудь слон в зоопарке, выросший на глазах у людей, или хотя бы скелет мамонта, а другое – червь без костей и раковины, выловленный в глубине океана. Возможно, именно поэтому кораллы так сильно вырвались вперед – их возраст удобно определять по минеральному скелету, а какой-нибудь червь-долгожитель, может, где-то и существует, но пока остается незамеченным.

Во-вторых, этот список никогда не укажет нам на реальный потолок продолжительности жизни: всегда сохраняется шанс, что какая-нибудь особь проживет дольше своих предков и обновит рекорд.

В-третьих, продолжительность жизни мало что говорит нам о ее качестве. Вдруг эти животные остаются здоровыми и активными только первые 15 лет, а затем быстро старятся и долгие века влачат жалкое существование, как Тифон из греческого мифа? Было бы гораздо полезнее посмотреть не на рекорды, а на то, как выглядит у этих животных кривая смертности – по ней можно сказать наверняка, стареет организм или нет.

Линии смерти

Как только мы переводим взгляд с абсолютных значений продолжительности жизни на динамику старения, картина существенно меняется. Давайте посмотрим на рисунок из статьи (Jones et al., 2013)[54], авторы которой собрали данные о рождаемости и смертности у разных живых организмов. Для каждого из животных они построили график с тремя кривыми. Все они начинаются с момента полового созревания (детство авторы не учитывали) и заканчиваются в том возрасте, когда в живых остается лишь 5 % взрослых особей. Первая кривая отражает относительную смертность (то есть аналогична кривой Гомперца для человека), вторая – относительную плодовитость: за единицу принята средняя плодовитость / смертность в популяции, остальные значения вычислены по отношению к ней. Наконец, третья кривая соответствует выживаемости – проценту животных в популяции, которые достигают того или иного возраста.

У большинства млекопитающих графики в целом похожи на человеческие. У кого-то дольше сохраняется плодовитость, как у льва, у кого-то медленнее растет смертность – например, у шимпанзе, – но общая форма кривых различается незначительно. Однако, как только мы обращаемся к другим позвоночным, а затем и к беспозвоночным, графики становятся гораздо разнообразнее.

Различия хорошо видны, если посмотреть на кривую выживаемости. Как и у всех стареющих организмов, у человека она сильно изогнута по сравнению с прямой: в начале жизни смертность растет довольно медленно (кривая пологая), а потом резко увеличивается, и кривая выживаемости падает вниз в соответствии с законом Гомперца.

Но если мы посмотрим на график, построенный для льва, то увидим, что там кривая выживаемости сглажена: разница в смертности между молодыми и старыми особями меньше. А вот у некоторых беспозвоночных – например, у гидры или моллюска морское ушко – линия и вовсе прямая. Переведем с математического языка на биологический: у этих животных шансы выжить или умереть не зависят от возраста. Следовательно, для них критерий Гомперца не работает и старения в статистическом смысле у них нет.

Пример с гидрой отлично иллюстрирует парадокс поиска долгожителей: в ее организме нет минерального скелета, по которому мы могли бы датировать возраст. А значит, и в список чемпионов по долголетию ей попасть не суждено. Тем не менее эксперименты с некоторыми видами гидр свидетельствуют если не о бессмертии, то о достаточно долгой жизни. Первый такой эксперимент c Hydra vulgaris поставил[55] испанец Мартинес в 1998 году: ученый держал животных в аквариуме в течение нескольких лет, меняя им воду и еду, и отсаживал молодых особей, чтобы те не конкурировали с более взрослыми. Но никаких признаков старения он не обнаружил: гидры все так же размножались и не спешили умирать. Возможно, дело в том, что срока наблюдения не хватило, чтобы заметить изменения. Но если говорить о возможном бессмертии, то любой срок окажется мал. Нам остается лишь судить по косвенным данным: например, исследователи из Германии построили[56] кривые выживаемости для Hydra magnipapillata, и по ним можно подсчитать[57], что такими темпами около 5 % популяции гидр может дожить до 1400 лет. Поэтому гидра вполне могла бы занять третье место на пьедестале долгожителей, будь у нас хоть какие-то материальные подтверждения этих оценок.

Правда, говорить о том, что животные вроде гидры или моллюска морское ушко не стареют вообще, никто пока не решается – это означало бы, что старение необязательно для живой системы. А делать такое утверждение довольно рискованно: после этого придется искать доказательства, что эти животные потенциально бессмертны, и убеждать в этом сторонников неизбежности старения (которых, кажется, все-таки большинство).